A novel, high-yielding approach to a chiral inducer: (2R,3R)-1,4-dimethoxy-1,1,4,4-tetraphenylbutane-2,3-diol

Stereoselective Biginelli-like reaction catalyzed by a chiral phosphoric acid bearing two hydroxy groups

“…The hydroxy group composition of 1 ensures its diverse reactivity. In 2010, our group established a convenient access [ 18 ] to 1 via a direct alkylation of diethyl tartrates by using PhMgBr followed by further modifications involving highly regioselective 1,4-cycloetherization [ 19 ], 2,3-spiroboration [ 20 ], 2,3-sulfitation [ 21 ], and 2,3-methylation [ 22 ] of 1 . Therefore, the strategy for the catalyst’s preparation was based on the established regioselective 2,3-sulfitation reaction of 1 and ready hydrolysis of the corresponding sulfite ester 2 in NaOH solution to yield the chiral phosphoric acid 3 bearing two free hydroxy groups at the 2 and 3- positions, respectively, as shown in Scheme 1 .…”

Synthesis and Characterization of (2<i>R</i>,3<i>R</i>)-1,4-Dimethoxyl-1,1,4,4- tetraphenyl-2,3-butanediol: A Recommended Comprehensive Chemistry Experiment

“…有机化学是门实验学科，实验教学一方面使学生对有机化学的理论知识和概念得到验证、充实 和提高，另一方面培养学生独立思考、分析问题、解决问题和创新的能力。随着化学学科的快速发 展，有机合成涉及的化合物结构越来越复杂，官能团种类和数目越来越多，基础有机化学实验开设 的内容难以满足要求 [1,2] ；另一方面，对学生绿色化学素养和科研能力提升的要求也越来越高，这对 有机化学实验教学提出了新的要求。有机化学综合实验的设计与创新成为目前有机化学实验教学关 注的热点问题之一 [3] 。 (2R,3R)-1,4-二甲氧基-1,1,4,4-四苯基-2,3-丁二醇1是一种广泛应用的手性二醇，尤其在手性硼酸 酯化学中表现出色。其衍生的手性硼酸酯性质稳定，便于储存和使用，对反应的耐受性较好，且易 于重结晶纯化处理，作为手性助剂，(2R,3R)-1已成功地应用于不对称环丙烷化、环氧化、3,3-Sigmatropic重排和羰基的烯丙基化反应 [4] 。然而，其制备方法仍停留在三十年多前的合成方案 [5] ：从 天然酒石酸酯出发，通过仲羟基的缩醛保护，酯基的烃基化，游离出的叔羟基的醚化和缩醛的去保 护等5步反应制得(2R,3R)-1， 需要用到2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)、 LiAlH 4 、 NaH/MeI等价格昂贵、 操作不便且毒性较大的试剂。2008年，有报道对该合成方案进行改进 [6] ：采用便宜的无机盐溴酸钠 和连二亚硫酸钠代替DDQ，但仍需LiAlH 4 和NaH/MeI等试剂，其制备成本较高、合成操作繁琐且具 有一定的危险性，不适合作为本科教学实验开设。(2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四醇2是α,α,α',α'-四芳基 -2,2-二甲基-1,3-二氧环戊烷-4,5-二甲醇(TADDOL)的母体化合物 [7] ，其与氯化亚砜的反应表现出高 度的区域选择性和立体选择性 [8,9] 。基于绿色化学理念，设计通过(2R,3R)-2的高度区域选择性反应 制备(2R,3R)-1 [10] ，利用常规试剂甲醇代替了NaH/MeI等甲基化试剂，并避免了DDQ-LiAlH 4 等较昂贵 且具有一定危险性试剂的使用，具有原子经济性高、试剂廉价易得、实验操作简便等特点 [11] 生成的吡啶盐，残余物变为淡黄色固体，抽滤，加入四氢呋喃(10 mL)溶解该固体，再加入2 mol•L −1 的NaOH水溶液(20 mL，注意：配制氢氧化钠溶液时会强烈放热，氢氧化钠溶液具有腐蚀性，避免与 皮肤接触)，剧烈搅拌回流1 h，TLC检测反应完成(V EA /V PE = 1 : 6, R f = 0.2)。用滴管将反应混合物缓 慢滴加到冰水中(200 mL，烧杯盛装)，剧烈搅拌30 min，析出浅黄色固体，抽滤，用95%乙醇重结晶， 抽滤，真空干燥后得到0.14 g白色晶体(2R,3R)-1，产率为62%，熔点：78-80 °C [10]…”

Progress in the Study on Synthetic Method of (2<i>R</i>,3<i>R</i>)-1,4-Dimethoxy-1,1,4,4- Tetraphenylbutane-2,3-Diol

“…反应制得，其关键步骤是光学纯酒石酸酯仲羟基的保护及去保护和叔羟基的甲基化程序：仲羟基的 去保护涉及到 2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌(DDQ)氧化和 LiAlH 4 还原程序，而叔羟基的甲基化则需要利 用 NaH/MeI 等试剂 [2] 。2009 年开始，本课题组对(2R,3R)-1,1,4,4-四取代丁四醇的制备及区域选择性 转变化学进行了持续的研究，基于(2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四醇(2)的区域选择性 2,3-螺硼化反应(硼 化学保护)和 2,3-亚硫酸酯化反应(环亚硫酸酯保护)，相继发展了两种方案制备(2R,3R)-1。前者避免 了 DDQ-LiAlH 4 氧化-还原去保护程序，但仍采用 NaH/MeI 体系进行甲基化，且利用 HF 进行水解脱 硼， 在制备成本和环境保护方面存在一些问题。 环亚硫酸酯保护方案利用常规试剂甲醇引入甲氧基， 避免了 NaH/MeI 试剂的使用；另一方面利用无机碱液进行去保护，取代了 DDQ-LiAlH 4 氧化-还原去 保护程序。相对于原合成方案，本课题组发展的合成方案缩短了合成路线，降低了制备成本，具有高 效、便捷、绿色化程度较高的优势。本文主要对(2R,3R)-1 合成方法的研究进展进行概述。 [4,5] ，但关于其母体化合物(2R,3R)-2 的研究却很少。2010 年，本课题组尝试通过硼化学方法将酒石酸酯的仲羟基保护起来，如图 3 所 示，最初设计合成路线 Route A：通过苯基硼酸将酒石酸二乙酯 2,3-仲羟基保护起来，继而与苯基格 氏试剂反应，再水解脱去硼保护基得到(2R,3R)-2。考虑到苯基硼酸一般通过硼酸酯与苯基格氏试剂 制备，其成本相对比较高昂，又设计合成路线 Route B：硼酸三丁酯代替苯基硼酸对酒石酸酯的仲羟 基进行保护。这两种方案制备(2R,3R)-2 的产率基本相当，但第二条路线无疑成本要低廉些。上面两 条合成路线相对于传统的缩醛保护和去保护方法成本低廉、 操作方便， 但还需要保护和去保护程序， 且浪费了硼试剂。为了进一步简化实验步骤，提高原子经济性，我们设计合成路线 Route C：苯基格 氏试剂直接与酒石酸二乙酯"一锅"反应制备(2R,3R)-2。尽管该合成方案浪费了格氏试剂，但缩短 了反应的操作程序，这三条合成路线以基本相当的产率得到目标化合物。因此，我们选定酒石酸酯 与格氏试剂"一锅"法合成了一系列(2R,3R)-1,1,4,4-四取代丁四醇 [6] 。 图 2 Pietruszka 研究组合成路线 [3] 图 3 (2R,3R)-2 的合成路线 [6] 2.1 (2R,3R)-2 硼化学保护法合成(2R,3R)-1 (2R,3R)-2 有两个仲羟基和两个叔羟基，叔羟基所连碳原子上有苯基取代基，空间位阻和电子性 质决定仲羟基和叔羟基应具有不同的反应行为。我们设想利用仲羟基和叔羟基反应活性的差异及苯 基取代基的空间位阻对其实现选择性衍生化，避开缩醛保护和去保护的繁琐步骤。经过探索，我们 发现(2R,3R)-2 与不同的硼试剂反应时，会表现出不同的区域选择性。如图 4 所示，(2R,3R)-2 与烃基 硼酸反应时，会发生高度区域选择性 1,3-环硼化反应，生成手性双环[4.4.0]二硼酸酯(3) [7] ；但在碱 性条件下，与硼酸则发生高度区域选择性 2,3-螺硼化反应生成手性螺硼酸盐(4) [8] 。 手性螺硼酸盐 4 性质很稳定，且容易制备，通过一个硼原子将两分子(2R,3R)-2 的仲羟基选择性 地保护起来。利用这一特性，我们设计如下合成路线制备(2R,3R)-1。如图 5 所示，天然酒石酸二乙 酯与苯基格氏试剂"一锅"反应制得(2R,3R)-2，在强碱 KOH 溶液存在下，(2R,3R)-2 与硼酸发生高 度区域选择性 2,3-螺硼化反应，近乎定量地得到手性螺硼酸钾盐 4。接下来，通过传统的 NaH/MeI 甲基化程序对手性螺硼酸盐 4 的叔羟基进行醚化，最后用 HF 的甲醇溶液进行去保护，将两个仲羟 基游离出来，高效地制得(2R,3R)-1。该合成方案用廉价的硼酸和无机酸碱取代了 DDQ 和 LiAlH 4 等 试剂，简化了合成方案，将报道的 5 步合成反应优化至 4 步，反应总收率达到 45% [8] 。 图 4 (2R,3R)-2 与硼试剂的区域选择性衍生化 [7,8] 图 5 硼化学保护法合成路线 [8] 尽管该合成方案提高了原子利用率，简化了合成方案，但仍然存在以下两点不足：1) 1,4-位甲氧 基的引入采用传统的醚化试剂 MeI/NaH，制备成本仍然较高，工业生产一般用硫酸二甲酯做甲基化 试剂，但硫酸二甲酯和 MeI 均为毒性较大的试剂；2) 反应最后切断 B-O 键需要使用 HF。HF 不仅 毒性较大，还具有极强的腐蚀性，能强烈地腐蚀金属、玻璃和含硅的物体，一般需要在塑料容器中 开展实验。所以从绿色化学的角度审视该合成方案，仍有继续优化的空间。 2.2 (2R,3R)-2 环亚硫酸酯保护法合成(2R,3R)-1 我们在考查(2R,3R)-2 的反应化学时，发现在一定条件下，其能与氯化亚砜发生高度区域选择性 2,3-环亚硫酸酯化反应，生成双羟基环亚硫酸酯(4R,5R)-5，游离的叔羟基与氯化亚砜进一步反应可以 被氯代，得到二氯代环亚硫酸酯(4R,5R)-6。研究发现，控制氯化亚砜的用量，也可以实现(2R,3R)-2 与氯化亚砜一步反应直接制得(4R,5R)-6 (图 6) [9] 。 S O C l 2 / P y S O C l 2 / P y 图 6 (2R,3R)-2 与氯化亚砜的区域选择性环亚硫酸酯化反应 [9] 我们知道， 卤代烃在有机合成中是关键的合成中间体， 亲核取代反应是其典型的化学性质之一， C-Cl 极性键易于被各种亲核试剂进攻，引入相应的官能团。我们设想利用甲醇作为亲核试剂与二 氯代环亚硫酸酯(4R,5R)-6 反应，引入甲氧基，从而避开羟基的甲基化程序。基于这一设想，设计了 如下合成方案，如图 7 所示，天然酒石酸酯二乙酯经过烃基化反应制得(2R,3R)-2，与氯化亚砜发生 高度区域选择性 2,3-环亚硫酸酯化反应生成(4R,5R)-6，与甲醇发生亲核取代反应引入甲氧基，形成 双甲氧基环亚硫酸酯(4R,5R)-7， 用碱液处理脱去亚硫酰基， 经 4 步反应， 以 45%的总收率制得(2R,3R)-1 [9] 。 图 7 环亚硫酸酯保护法合成路线 [9] 该合成方案利用亚硫酰基实现对酒石酸酯仲羟基的保护，而其去保护通过常规碱液即可实现，相 对于缩醛和螺硼酸盐的去保护方法，该方法高效便捷，易于大规模制备；另一方面，利用甲醇与卤 代烃的亲核取代反应引入甲氧基，避开了通过 MeI/NaH 对羟基醚化的方案，不仅大大降低了制备成 本，简化了实验操作步骤，而且避免了毒性较大的甲基化试剂的使用，提高了该合成方案的绿色化 程度。 旋光测定揭示在通过(2R,3R)-2 的区域选择性 2,3-环亚硫酸酯化制备(2R,3R)-1 过程中，即使用强 碱氢氧化钠溶液处理，手性中心也未发生消旋化。由...…”