A Potent Class of GPR40 Full Agonists Engages the EnteroInsular Axis to Promote Glucose Control in Rodents

Abstract

Type 2 diabetes is characterized by impaired glucose homeostasis due to defects in insulin secretion, insulin resistance and the incretin response. GPR40 (FFAR1 or FFA1) is a G-protein-coupled receptor (GPCR), primarily expressed in insulin-producing pancreatic β-cells and incretin-producing enteroendocrine cells of the small intestine. Several GPR40 agonists, including AMG 837 and TAK-875, have been disclosed, but no GPR40 synthetic agonists have been reported that engage both the insulinogenic and incretinogenic axes. In this report we provide a molecular explanation and describe the discovery of a unique and potent class of GPR40 full agonists that engages the enteroinsular axis to promote dramatic improvement in glucose control in rodents. GPR40 full agonists AM-1638 and AM-6226 stimulate GLP-1 and GIP secretion from intestinal enteroendocrine cells and increase GSIS from pancreatic islets, leading to enhanced glucose control in the high fat fed, streptozotocin treated and NONcNZO10/LtJ mouse models of type 2 diabetes. The improvement in hyperglycemia by AM-1638 was reduced in the presence of the GLP-1 receptor antagonist Ex(9–39)NH2.

Application of GPCR Structures for Modelling of Free Fatty Acid Receptors

“…2015). Since mutagenesis studies suggests that AM1638 does not bind to the arginines Luo et al 2012), the carboxyl group of AM1638 might be coordinated by other charged or hydrophilic residues within the extracellular binding cavity. We have previously shown that K62 2.60 is the third positively charged residues in the extracellular side and potentially could interact with AM1638 (Tikhonova and Poerio.…”

The Therapeutic Potential of Allosteric Ligands for Free Fatty Acid Sensitive GPCRs

“…Interestingly, it has been noted that several FFA1 agonists, including 2, 3 and 4, are in fact partial agonists compared with the endogenous fatty acids [62,63,39,73]. Given that 2 (and possibly 3 and 4) is allosteric, this may suggest that allosteric agonists of FFA1 produce different functional outcomes than their orthosteric counterparts.…”

Les récepteurs membranaires des acides gras de la cellule β

“…De fait, la majorité des études récentes sont en accord avec le concept que l'hyperinsulinémie induite par les acides gras représente un mécanisme compensatoire face à l'insulinorésistance (voir revue dans [10]), et que cette réponse est compromise par l'inactivation fonctionnelle de GPR40 [15]. Cette notion est corroborée par les effets bénéfiques du traitement par des agonistes de GPR40 sur l'homéostasie glycémique chez les rongeurs [16][17][18][19] et, surtout, chez les patients diabétiques [20,21]. Le récepteur GPR40 peut aussi potentialiser la sécré-tion d'insuline en réponse au glucose par des méca-nismes indirects qui dépendent de la sécrétion des incrétines.…”

“…GPR40 est exprimé dans plusieurs types de cellules entéroendocrines et semble impliqué dans la sécrétion des incrétines en réponse aux acides gras [19,22,23]. L'expression de GPR40 dans les cellules α du pancréas est controversée [24,25], et son rôle dans la sécrétion du glucagon reste à établir de manière concluante [26,27].…”

“…De fait, TAK-875 n'a pas d'effet sur la glycémie des individus non diabétiques [51]. Récem-ment, une autre série d'agonistes de GPR40, incluant AMG-837 et ses dérivés (Amgen), a été proposée [18,19]. Certaines de ces molécules agissent comme des modulateurs allostériques et potentialisent les effets insulinotropes des acides gras [52].…”