A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons

Akopian, Armen N.; Sivilotti, Lucia G.; Wood, John N.

doi:10.1038/379257a0

Cited by 992 publications

(760 citation statements)

References 26 publications

Supporting

Mentioning

698

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Construction of cRNA for oocyte expression cDNAs for the human a3, a5, and b4 (GenBank accession numbers Y08418, Y08419 and Y08416, respectively), containing only coding sequences and an added Kozak consensus sequence (GCCACC) immediately upstream of the start codon (Groot-Kormelink & Luyten, 1997), were subcloned into the pSP64GL vector, which contains 5' and 3' untranslated Xenopus b-globin regions (Akopian et al, 1996). The mutants in 9' (a3 L279T , a5 V290L , a5 V290T and b4 L272T , where V, L and T stand for valine, leucine and threonine, respectively) were created using the QuickChange TM Site-Directed Mutagenesis Kit (Stratagene) and their full-length sequence was veri®ed.…”

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

Formation of functional α3β4α5 human neuronal nicotinic receptors in Xenopus oocytes: a reporter mutation approach

Groot-Kormelink

Boorman

Sivilotti

2001

British J Pharmacology

View full text Add to dashboard Cite

1 The a5 subunit participates to the formation of native neuronal nicotinic receptors, particularly in autonomic ganglia. Like the related b3 subunit, a5 forms functional recombinant receptors if expressed together with a pair of typical a and b subunits, but its e ect on the properties of the resulting aba5 receptor depends on the a and b subunits chosen and on the expression system. We used a reporter mutation approach to test whether a5, like b3, is incorporated as a single copy in human a3b4a5 receptors expressed in oocytes. 2 As previously reported, the main indication of the presence of a5 in a3b4a5 wt was an increase in apparent receptor desensitization (compared with a3b4 receptors). If the a3b4a5 receptor bore a 9'T mutation in the second transmembrane domain of either a3 or b4, a5 incorporation produced a decrease in ACh sensitivity (by 4 fold for a3 LT b4a5 vs a3 LT b4 and by 40 fold for a3b4 LT a5 vs a3b4 LT ). The much greater e ect observed in a3b4 LT a5 receptors accords with the hypothesis that a5 takes the place of a b subunit in the receptor. 3 Introducing a 9'T mutation in a5 had no e ect on the agonist sensitivity of a3b4a5 receptors, but reduced apparent desensitisation, as judged by the sag in the current response to high agonist concentrations. 4 Introducing the 9'T mutation in a3 or b4 in the triplet receptor reduced the EC 50 for ACh by a similar extent (7 and 9 fold, respectively), suggesting that a3b4a5 receptors contain two copies each of a and b and therefore only one copy of a5.

show abstract

Section: Methodsmentioning

confidence: 99%

Formation of functional α3β4α5 human neuronal nicotinic receptors in Xenopus oocytes: a reporter mutation approach

Groot-Kormelink

Boorman

Sivilotti

2001

British J Pharmacology

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Ambroxol blockiert TTX-resistente Natriumkanäle deutlich ausgeprägter als TTXsensible Kanäle. Der durch Ambroxol bevorzugt blockierte TTX-resistente Subtyp Na v 1.8 wird besonders in Spinalganglienzellen exprimiert [2]. Er scheint im Rahmen von Nervenverletzungen eine wichtige Rolle bei der Sensibilisierung von Nozizeptoren zu spielen und so zur Entstehung und Aufrechterhaltung neuropathischer Schmerzen beizutragen [3,21,26,36].…”

Section: Pharmakologie Natriumkanäle Und Analgetische Wirkungenunclassified

“…Der Subtyp Na v 1.8 wird selektiv in nozizeptiven sensorischen Neuronen exprimiert [2,6,35,52], gesteigert aber in Nervenschmerzmodellen [15,44] und auch beim Menschen bei neuropathischem Schmerz [24,50]. Bedeutsam soll dies ferner beim Tier wie beim Menschen bei der Spontanaktivität in Neuromen sein [5,24,36], was bei unserem Patienten mit Amputation (Kasuistik 2) eine Rolle gespielt haben könnte.…”

Section: Na V 18-expressionunclassified

“…Es hemmt Natriumkanäle mit etwa 40-fach höherer Potenz als Lidocain [47]. Zudem ist die Blockade des Natriumkanalsubtyps Na v 1.8, der bevorzugt in nozizeptiven C-Faser-Neuronen exprimiert wird [2,6,35,52], potenter als die anderer Kanalsubtypen. Da die Toxizität der Substanz vergleichsweise sehr gering ist [51,53], erschien die Verwendung einer ambroxolhaltigen halbfesten, topischen Darreichungsform ein interessanter Ansatz zur Therapie ansonsten unzureichend zu behandelnder Schmerzzustände.…”

unclassified

See 1 more Smart Citation

Topisches Ambroxol zur Behandlung neuropathischer Schmerzen

Kern

Weiser

2015

Schmerz

View full text Add to dashboard Cite

Neuropathische Schmerzen sind häufig und schwer zu behandeln. Als topische Therapien sind eine funktionelle Desensibilisierung des Transient-receptor-potential-vanilloid-1(TRPV1)-Rezeptors sowie eine passagere C-Faser-Defunktionalisierung durch Capsaicin 8 % und die Blockade der neuronalen Signaltransmission durch Lidocain 5 % möglich, jedoch oft nicht ausreichend. Weitere potente und nebenwirkungsarme Inhibitoren kutaner Nozizeptoren sind als topische Therapieoptionen wünschenswert.Ambroxol ist seit 1979 für respiratorische Erkrankungen zugelassen und mittlerweile frei verkäuflich. Schon früh wurden lokalanästhetische Eigenschaften erkannt [23], weshalb ambroxolhaltige Lutschpastillen auch zur Behandlung von Halsschmerzen zugelassen sind [10]. Ein anderer Einsatz als Analgetikum erfolgte allerdings bisher nie, obwohl im Tiermodell schmerzbedingte Verhaltensweisen auch bei chronischem Schmerz unterdrückt werden [14,16,27,32].Ambroxol ist im Vergleich zu anderen Lokalanästhetika interessanterweise ein ausgesprochen potenter Blocker spannungsabhängiger Natriumkanäle (Na v ). Es hemmt Natriumkanäle mit etwa 40-fach höherer Potenz als Lidocain [47]. Zudem ist die Blockade des Natriumkanalsubtyps Na v 1.8, der bevorzugt in nozizeptiven C-Faser-Neuronen exprimiert wird [2,6,35,52], potenter als die anderer Kanalsubtypen. Da die Toxizität der Substanz vergleichsweise sehr gering ist [51,53], erschien die Verwendung einer ambroxolhaltigen halbfesten, topischen Darreichungsform ein interessanter Ansatz zur Therapie ansonsten unzureichend zu behandelnder Schmerzzustände.Wir berichten hier über eine klinisch relevante Analgesie durch topisches Ambroxol bei neuropathischem Schmerz. Material und MethodenDargelegt werden exemplarisch kasuistische Krankheitsverläufe von 7 Patienten mit bislang therapieresistenten neuropathischen Schmerzen, die von topischem Ambroxol profitierten. Sie wurden im Rahmen der ambulanten schmerztherapeutischen Arbeit in einem umschriebenen peripheren Körperareal behandelt, nachdem viele andere Behandlungsversuche mit zugelassenen Substanzen erfolglos oder nicht möglich gewesen waren. Verwendung fand eine 20 %ige Ambroxolcreme, die individuell für den Patienten pharmazeutisch hergestellt wurde (für 50,0 g: Ambroxol 10,0 g, Dimethylsulfoxid 5,0 g, Linola®-Creme ad 50,0 g). Diese Rezeptur stellte die probatorisch ermittelte Zubereitung mit der höchsten noch lösli-chen Ambroxolkonzentration dar.Testbehandlungen ErgebnisseGeschildert werden klinische Beobachtungen bei 7 Patienten (2 Frauen und 5 Männer). Die Ursachen ihrer neuropathischen Schmerzen waren: 2-mal Postzosterneuralgie, 1-mal Mononeuropathia multiplex, 1-mal postoperative Neuralgie, 1-mal Deafferenzierungsschmerz, 1-mal Phantomschmerz und 1-mal unklare Fußneuropathie.Die durchschnittlichen Schmerzen der Patienten lagen auf einer numerischen Rating-Skala (NRS) zwischen 4/10 und 6/10, die maximalen Schmerzen zwischen 6/10 und 10/10 (. Tab. 1).

show abstract

“…Both scn5Laa and scn5Lab were also expressed in nervous and cardiac tissues. In mammals, SCN5A is expressed in cardiac muscle and limited regions of the brain (Hartmann et al 1999;Rogart et al 1989), while SCN10A and SCN11A are expressed in peripheral nociceptive sensory neurons (Akopian et al 1996;Dib-Hajj et al 1999a;Sangameswaran et al 1996). However, mammalian expression of SCN5A, SCN10A or SCN11A has not been reported in spinal cord or eye.…”

Section: Scna Gene Expression In Teleosts and Mammalsmentioning

confidence: 99%

Gene Duplications and Evolution of Vertebrate Voltage-Gated Sodium Channels

Novak¹,

Jost

et al. 2006

J Mol Evol

View full text Add to dashboard Cite

Abstract.Voltage-gated sodium channels underlie action potential generation in excitable tissue.To establish the evolutionary mechanisms that shaped the vertebrate sodium channel a-subunit (SCNA) gene family and their encoded Na v 1 proteins, we identified all SCNA genes in several teleost species. Molecular cloning revealed that teleosts have eight SCNA genes, comparable to the number in another vertebrate lineage, mammals.Prior phylogenetic analyses had indicated that teleosts and tetrapods share four monophyletic groups of SCNA genes and that tandem duplications selectively expanded the number of genes in two of the four mammalian groups. However, the number of genes in each group varies between teleosts and tetrapods suggesting different evolutionary histories in the two vertebrate lineages. Our findings from phylogenetic analysis and chromosomal mapping of Danio rerio genes indicate that tandem duplications are an unlikely mechanism for generation of the extant teleost SCNA genes. Instead, analysis of other closely mapped genes in D. rerio supports the hypothesis that a whole genome duplication was involved in expansion of the SCNA gene family in teleosts. Interestingly, despite their different evolutionary histories, mRNA analyses demonstrated a conservation of expression patterns for SCNA orthologues in teleosts and tetrapods, suggesting functional conservation.

show abstract

A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons

Cited by 992 publications

References 26 publications

Formation of functional α3β4α5 human neuronal nicotinic receptors in Xenopus oocytes: a reporter mutation approach

Formation of functional α3β4α5 human neuronal nicotinic receptors in Xenopus oocytes: a reporter mutation approach

Topisches Ambroxol zur Behandlung neuropathischer Schmerzen

Gene Duplications and Evolution of Vertebrate Voltage-Gated Sodium Channels

Contact Info

Product

Resources

About