A variant near MTNR1B is associated with increased fasting plasma glucose levels and type 2 diabetes risk

Abstract

In genome-wide association (GWA) data from 2,151 nondiabetic French subjects, we identified rs1387153, near MTNR1B (which encodes the melatonin receptor 2 (MT2)), as a modulator of fasting plasma glucose (FPG; P = 1.3 x 10(-7)). In European populations, the rs1387153 T allele is associated with increased FPG (beta = 0.06 mmol/l, P = 7.6 x 10(-29), N = 16,094), type 2 diabetes (T2D) risk (odds ratio (OR) = 1.15, 95% CI = 1.08-1.22, P = 6.3 x 10(-5), cases N = 6,332) and risk of developing hyperglycemia or diabetes over a 9-year period (hazard ratio (HR) = 1.20, 95% CI = 1.06-1.36, P = 0.005, incident cases N = 515). RT-PCR analyses confirm the presence of MT2 transcripts in neural tissues and show MT2 expression in human pancreatic islets and beta cells. Our data suggest a possible link between circadian rhythm regulation and glucose homeostasis through the melatonin signaling pathway.

Variants at DGKB/TMEM195, ADRA2A, GLIS3 and C2CD4B loci are associated with reduced glucose-stimulated beta cell function in middle-aged Danish people

“…Type 2 diabetes is a risk factor for development of cardiovascular disease, but increased fasting glucose at non-diabetic levels also increases risk of cardiovascular events [9]. Several loci have been shown to influence this variable [10][11][12][13][14][15][16][17]. Recently, the international Meta-Analysis of Glucose and Insulin-related Trait Consortium (MAGIC) collaboration engaged in a large meta-analysis of data from 21 GWAS and identified novel loci influencing fasting glucose homeostasis.…”

Nouveaux déterminants génétiques des traits glycémiques

“…Comme dans toute exploration par GWAS, les associations décrites concernent les effets sont presque identiques sur la glycémie (0,07 mmol/l par allèle) mais sans effet sur le risque de DT2 pour G6PC2 [2,5,6]. En ce qui concerne l'insulinémie, pour laquelle deux locus étaient connus jusqu'à présent, la situation est comparable avec 13 locus sur 19 associés avec un risque plus élevé de DT2.…”

Avancées dans la génétique de la glycémie à jeun

“…Cette analyse a identifié un nouveau signal associé à la glycémie à jeun sur le chromosome 11q21-q22 (rs1387153, P = 1×10 -7 ). Nous avons ensuite confirmé l'association de l'allèle rs1387153-T avec une glycémie à jeun plus élevée ( = 0,06 mmol/l par allèle T, P = 7,6×10 -29 ) chez 16 094 sujets non diabétiques [8]. Ce même allèle est également associé à un indice Homa-B plus bas (P = 3 × 10 -10 ), ce qui est en faveur d'un effet primitif de l'allèle sur la sécrétion de l'insuline.…”

“…Nous avons confirmé l'expression de MTNR1B dans le cerveau, la rétine, le diencéphale qui inclut le CSC et dans le pancréas total. De façon intéressante et nouvelle, nous avons montré que MTNR1B est également exprimé dans les îlots pancréatiques humains et les cellules bêta humaines (isolées par tri en cytométrie en flux) [8]. La sécrétion de l'insuline suit normalement un cycle circadien qui est altéré chez les patients diabétiques.…”

“…Cette analyse a montré que la glycémie moyenne de la moitié des sujets porteurs des quatre allèles qui augmentent la glycémie à jeun dépasse des seuils considérés comme « à risque » par les études épidémiologiques anté-rieures. En d'autres termes, le simple fait d'hériter de ces allèles ferait entrer dans un état potentiellement pré-diabétique tel qu'il a été défini par l'Association américaine du diabète (ADA : American diabetes association) [8]. …”