Acidúrias D-2-hidroxiglutárica e L-2-hidroxiglutárica: uma revisão da literatura

Abstract

RESUMOAs acidúrias D-2-hidroxiglutárica (D-2-HGA) e L-2-hidroxiglutárica (L-2-HGA) são raras doenças neurometabólicas que constituem um grupo de erros inatos do metabolismo. Essas doenças são causadas pela deficiência das atividades enzimáticas da D-2-hidroxiglutarato desidrogenase na D-2-HGA do tipo I ou isocitrato desidrogenase na D-2-HGA do tipo II, e da L-2-hidroxiglutarato desidrogenase na L-2-HGA. Os principais achados clínicos nos pacientes caracterizam-se por sintomas neurológicos, como convulsões, coma e atrofia cerebral. Também ocorrem lesões cerebrais nos gânglios da base (D-2-HGA, L-2-HGA) e cerebelo (L-2-HGA). Bioquimicamente, essas acidúrias caracterizam-se por acúmulo em tecidos e elevada excreção urinária dos ácidos D-2-hidroxiglutárico (na D-2-HGA) e L-2-hidroxiglutárico (na L-2-HGA). Ainda, uma terceira variante bioquímica da acidúria, a D,L-2-hidroxiglutárica (D,L-2-HGA), é caracterizada por excreção aumentada de ambos enantiômeros do ácido 2-hidroxiglutárico. Em modelo animal, estudos de toxicidade dos ácidos D e L-2-hidroxiglutárico mostraram injúria cerebral, mas não foi elucidado o mecanismo exato causador do dano. Além disso, altos níveis dos ácidos D e L-2-hidroxiglutárico foram encontrados em tumores cerebrais. No entanto, a relação entre a acidúria e o câncer ainda precisa ser esclarecida. Tendo em vista a gravidade da doença, este trabalho teve como objetivo fazer uma revisão bibliográfica acerca do tema, enfatizando as consequências do metabolismo, principalmente para o tecido cerebral, bem como apontar possíveis abordagens terapêuticas. Palavras-chave: ácido D-2-hidroxiglutárico; acidúria D-2-hidroxiglutárica; dano cerebral; ácido L-2-hidroxiglutárico; acidúria L-2-hidroxiglutárica; tumor ABSTRACTThe D-2-hydroxyglutaric (D-2-HGA) and L-2-hydroxyglutaric acidurias (L-2-HGA) are rare neurometabolic diseases that form a group of inborn errors of metabolism. They are caused by a deficiency on the enzyme activities of D-2-hydroxyglutarate dehydrogenase in D-2-HGA type I or isocitrate dehydrogenase in D-2-HGA type II, and L-2-hydroxyglutarate dehydrogenase in L-2-HGA. The main clinical findings in affected patients are related to neurological symptoms, such as convulsions, coma and brain atrophy. Brain injuries also occur in the basal ganglia (D-2-HGA, L-2-HGA) and cerebellum (L-2-HGA). These acidurias are biochemically characterized by the accumulation in tissues and increased urinary excretion of D-2-hydroxyglutaric acid (in D-2-HGA) and L-2-hydroxyglutaric acid (in L-2-HGA). Still, a third biochemical variant of aciduria, called D,L-2-hydroxyglutaric (D,L-2-HGA), is characterized by increased excretion of both enantiomers of 2-hydroxyglutaric acid. In an animal model, toxicity studies on D-and L-2-hydroxyglutaric acids showed brain injury, but the exact mechanism of brain damage was not elucidated. Furthermore, high levels of D-and L-2-hydroxyglutaric acids were found in brain tumors. However, the relationship between cancer and aciduria still needs to be clarified. In view of the seve...

Mecanismos Fisiopatológicos Da Encefalopatia Associada À Sepse Neonatal

“…A acidúria D-2-hidroxiglutárica (D-2-OHGA) é uma doença neurometabólica hereditária rara, com cerca de 80 casos relatados no mundo, que foi descrita pela primeira vez por Chalmers e colaboradores no ano de 1980. Resulta de diferentes mutações genéticas que alteram as atividades enzimáticas caracterizada pelo acúmulo de ácido D-2-hidroxiglutárico (D-2-HG) nos tecidos e fluidos corporais (plasma, urina e líquido cefalorraquidiano), associado ao aumento moderado dos metabólitos intermediários do Ciclo de Krebs tais como: os ácidos cítrico, succínico e 2-cetoglutárico 1,2,3 .…”

“…Apresenta-se sob duas formas distintas: uma com apresentação mais lenta e sintomas mais brandos (D-2-OHGA do tipo I), com o início nos seis primeiros anos de vida, e outra com fenótipo mais severo (D-2-OHGA do tipo II), com início no período neonatal até por volta dos dois anos de idade. Clinicamente, os pacientes apresentam crises epilépticas, hipotonia e retardo no desenvolvimento neuropsicomotor (RDNPM) 1,2,3 .…”

“…Embora o diagnóstico seja suspeitado pela clínica e neuroimagem, este é confirmado pela detecção do D-2-HG em exame de fluidos corpóreos pela cromatografia em fase gasosa acoplada à espectrometria de massa (GC/MS) ou cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa (LC-MS/MS) 1,3 .…”