Advances in the translational genomics of neuroblastoma: From improving risk stratification and revealing novel biology to identifying actionable genomic alterations

Abstract

Neuroblastoma is an embryonal malignancy that commonly affects young children and is remarkably heterogenous in its malignant potential. Recently, the genetic basis of neuroblastoma has come into focus, which has catalyzed not only a more comprehensive understanding of neuroblastoma tumorigenesis, but has also revealed novel oncogenic vulnerabilities that are being leveraged therapeutically. Neuroblastoma is a model pediatric solid tumor in its use of recurrent genomic alterations, such as high-level MYCN amplification, for risk stratification. Given the relative paucity of recurrent activating somatic point mutations or gene fusions in primary neuroblastoma tumors studied at initial diagnosis, innovative treatment approaches beyond small molecules targeting mutated or dysregulated kinases will be required moving forward to achieve noticeable improvements in overall patient survival. However, the clonally acquired, oncogenic aberrations in relapsed neuroblastomas are currently being defined and may offer an opportunity to improve patient outcomes with molecularly targeted therapy directed towards aberrantly regulated pathways in relapsed disease. This review will summarize the current state of knowledge of neuroblastoma genetics and genomics, highlighting the improved prognostication and potential therapeutic opportunities that have arisen from recent advances in understanding germline predisposition, recurrent segmental chromosomal alterations, somatic point mutations and translocations, and clonal evolution in relapsed neuroblastoma.

Genetic Predisposition to Neuroblastoma in Children: Own Data and Literature Review

“…Результаты данной работы подтвердили незначи-тельный вклад наследственных факторов в разви-тие НБ -0,2%. Однако широкое внедрение моле-кулярно-генетических исследований в последние годы позволило гораздо лучше охарактеризовать генетические события, способствующие развитию НБ [1,11].…”

“…Мутации гена ALK ответственны за большинство случаев семейных форм НБ. Как правило, герминальные мутации в гене ALK не ассоциированы с каки-ми-либо фенотипическими особенностями, однако редкие случаи, обусловленные наиболее активны-ми мутациями (F1245V и F1174V), сопровождаются выраженными нарушениями развития, в том числе нейрокогнитивного, что подчеркивает важную роль регуляции уровня экспрессии ALK в формирова-нии центральной нервной системы [11]. Тип насле-дования -аутосомно-доминантный.…”

“…Так, в исследовании французских авторов, проводивших анализ часто-ты встречаемости герминальных мутаций в гене ALK у пациентов, традиционно относимых к группам высокого риска по наличию генетической предра-сположенности (перинатальные случаи, первично-множественная локализация НБ, множественные злокачественные новообразования), показано, что мутации выявлены только у пациентов с первично-множественной локализацией НБ и ни у одного -с дебютом опухоли в течение первого месяца жизни [26]. Полученные данные, а также тот факт, что в 10-20% случаев у пациентов с семейным анамне-зом генетические изменения в генах ALK и PHOX2B отсутствуют, свидетельствуют о необходимости пои-ска новых локусов и генов, лежащих в основе пред-расположенности к развитию НБ [11]. Так, группа из Италии описала ген GALNT14 как возможный ген, ответственный за предрасположенность к разви-тию НБ [27].…”

“…В случае выявления герминальных мутаций у здоровых детей рекомендуется проведе-ние скрининговых обследований, включающих УЗИ органов брюшной полости и определение катехола-минов мочи 1 раз в 3 мес в течение первых 5 лет жизни [11].…”

Tissue-directed Implantation Using Ultrasound Visualization for Development of Biologically Relevant Metastatic Tumor Xenografts

“…The clinical course and overall prognosis is biologically diverse, ranging from spontaneous regression in neonates to resistant disseminated disease in older children. Although steady improvements have been made in survival of children with lower stage disease, the survival rates for patients with high-risk NB is often <40% despite aggressive surgery and myeloablative chemotherapy (7). For these reasons, it is critical that preclinical model systems are optimized to recapitulate the complexities of original tumors for therapeutic development.…”