Alkaloids of Ochrosia elliptica Labill.<sup>1</sup>

Goodwin, Sidney; Smith, A. F.; Horning, E. C.

doi:10.1021/ja01517a031

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“…Ochrosia borbonica, Excavatia coccinea), and several its derivatives exhibit significant antitumor and anti-HIV activities [1][2][3] . This compound is one of the simplest naturally occurring alkaloids, having a planar structure 4 . It was first isolated in 1959 from the leaves of the evergreen tree Ochrosia elliptica, which grows wild in Oceania 4 .…”

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“…This compound is one of the simplest naturally occurring alkaloids, having a planar structure 4 . It was first isolated in 1959 from the leaves of the evergreen tree Ochrosia elliptica, which grows wild in Oceania 4 . Ellipticine and its more soluble derivatives (9-hydroxyellipticine, 9-hydroxy-N 2 -methylellipticinium, 9-chloro-N 2 -methylellipticinium and 9-methoxy-N 2 -methylellipticinium) exhibit promising results for the treatment of osteolytic breast cancer metastases, kidney cancer, brain tumors and acute myeloblastic leukemia [5][6][7][8][9] .…”

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Molecular Mechanisms of Antineoplastic Action of an Anticancer Drug Ellipticine

Stiborová¹,

Rupertová²,

Schmeiser³

et al. 2006

Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub

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Ellipticine is a potent antineoplastic agent exhibiting the multimodal mechanism of its action. This article reviews the mechanisms of predominant pharmacological and cytotoxic effects of ellipticine and shows the results of our laboratories indicating a novel mechanism of its action. The prevalent mechanisms of ellipticine antitumor, mutagenic and cytotoxic activities were suggested to be intercalation into DNA and inhibition of DNA topoisomerase II activity. We demonstrated a new mode of ellipticine action, formation of covalent DNA adducts mediated by its oxidation with cytochromes P450 (CYP) and peroxidases. The article reports the molecular mechanism of ellipticine oxidation by CYPs and identifies human and rat CYPs responsible for ellipticine metabolic activation and detoxication. It also presents a role of peroxidases (i.e. myeloperoxidase, cyclooxygenases, lactoperoxidase) in ellipticine oxidation leading to ellipticine-DNA adducts. The 9-hydroxy-and 7-hydroxyellipticine metabolites formed by CYPs and the major product of ellipticine oxidation by peroxidases, the dimer, in which the two ellipticine skeletons are connected via N 6 of the pyrrole ring of one ellipticine molecule and C9 in the second one, are the detoxication metabolites. On the contrary, 13-hydroxy-and 12-hydroxyellipticine, produced by ellipticine oxidation with CYPs, the latter one formed also spontaneously from another CYP-and peroxidase-mediated metabolite, ellipticine N 2 -oxide, are metabolites responsible for formation of two ellipticine-derived deoxyguanosine adducts in DNA. The results reviewed here allow us to propose species, two carbenium ions, ellipticine-13-ylium and ellipticine-12-ylium, as reactive species generating two major DNA adducts seen in vivo in rats treated with ellipticine. The study forms the basis to further predict the susceptibility of human cancers to ellipticine.

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Molecular Mechanisms of Antineoplastic Action of an Anticancer Drug Ellipticine

Stiborová¹,

Rupertová²,

Schmeiser³

et al. 2006

Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub

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“…[19]. L'ellipticine d'Ochrosia elliptica, récolté à Trinidad aux Antilles, avait en effet été isolée en 1958 par l'américain Sydney Goodwin [20]. Un an plus tard, la synthèse de l'ellipticine est réali-sée par Robert B. Woodward qui confirme sa structure chimique [21] (Figure 7).…”

Section: La Synthèse De La Vinblastine Et La Découverte De La Navelbine®unclassified

Recherche de substances naturelles à activité thérapeutique

Silva

Meijer

2012

Med Sci (Paris)

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1981-2010, et 65 % depuis la commercialisation du premier anticancéreux dans les années 1940 [1]. La nature et sa diversité chimique gigantesque constituent donc un réservoir immense de molécules bioactives au potentiel thérapeutique vaste. Un « coffre aux trésors » de molécules à identifier, produire et appliquer aux pathologies qui nous touchent ! Le chemin qui conduit d'une substance naturelle produite par un organisme vivant (plante, invertébré, bactérie) jusqu'à l'arrivée sur le marché d'un médi-cament efficace n'est pas un long fleuve tranquille ! Ce long parcours, où le succès fait figure d'exception, s'étend sur de nombreuses années (plus de 12 années en moyenne) et requiert des dépenses considérables (près d'un milliard d'euros). La purification et la détermination de la structure chimique d'une substance naturelle, processus en soi déjà très complexes, n'en sont que la toute première étape. La molécule purifiée (ou resynthétisée car le problème d'approvisionnement est souvent un premier obstacle) subit de nombreux tests précliniques (souvent éliminatoires) : criblages moléculaires et/ou cellulaires, identification du mécanisme d'action moléculaire, optimisation chimique (relation structure/activité), études sur protéines purifiées (cristallisation, interaction, effet sur une activité enzymatique, etc.), modèles cellulaires et modèles animaux de la pathologie, études de toxicité, sélection d'une voie d'administration optimale, études pharmacocinétiques, métabolisme, Depuis les années 1940 jusqu'à aujourd'hui, les composés naturels ou issus de composés naturels repré-sentent 55 % des produits mis sur le marché en oncologie. Selon Newman et Cragg [1], si l'on considère uniquement les petites molécules (sont exclus les vaccins et les composés biologiques), ce pourcentage atteint près de 80 % des médicaments pour la période Série « Pionniers de la découverte de substances naturelles à activité thérapeutique » Avant-proposLa plupart de nos médicaments sont issus, dérivés ou inspirés de substances naturelles. Leur identification initiale, leur synthèse chimique, leur production industrielle, leur développement pharmaceutique et leurs applications thérapeutiques variées sont, pour chacun, une histoire exemplaire unique, le fruit de longs travaux parsemés d'échecs, de découvertes inattendues. Ils sont le fruit d'un mélange de chance, de sagacité et de ténacité qui permet parfois aux recherches les plus fondamentales de trouver des applications majeures. Dans cette série d'articles d'histoire des sciences qui commence par Pierre Potier, nous illustrerons le parcours scientifique de chercheurs de renom qui ont mis leur énergie, leur enthousiasme, leur imagination, leur génie et leur patience au service de la découverte de substances naturelles à activité thérapeutique.

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“…(family Apocynaceae). 1 Subsequently 1 was isolated from various other species of genera Aspidosperma, Tabernaemontana and Strychtws.2-4The structure of 1 was definitively established by Woodward et al by the first total syn0resis.s Major interest in the synthesis of ellipticine was aroused by the discovery of Dalton et al of its antitumour properties .a. 7 This has led to numerous syntheses of the ellipticine skeleton which have been reviewed several times .8-t t Substituents are introduced predominantly by total synthesis using appropriately substituted starting materials.…”

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