Aminoacyl‐tRNA‐Synthetasen als Zielenzyme für eine rationale Arzneimittelentwicklung

Die biologische Evolution wird nur durch standige Veranderungen in den Genomen der Zellen ermoglicht. Da trotzdem bei diesem ProzeD stabile Organismen entstehen, mu13 eine niedrige Fehlerhaufigkeit oder anders ausgedriickt eine hohe Genauigkeit bei der Weitergabe der genetischen Information und ihrer Umsetzung in Proteinsequenzen gewahrleistet sein. Die Fehlerhaufigkeit dieses gesamten Vorgangs kann man messen und rechnerisch abschatzen: Sie ergibt sich aus den Fehlerhaufigkeiten der enzymatisch katalysierten Einzelschritte. In vielen Fallen, z. B. bei der Erkennung von Valin und Isoleucin wahrend der Proteinbiosynthese, ist eine ausreichende Genauigkeit nicht allein aufgrund der unterschiedlichen Bindungsenergien des richtigen und des falschen Substrats zu erzielen (die beiden Aminosauren unterscheiden sich nur durch eine CH2-Gruppe). Die erforderliche niedrige Fehlerhaufigkeit wird durch einen zusatzlichen Priif-und gegebenenfalls Korrekturschritt erreicht, den die beteiligten Enzyme (nach Bildung des Enzym-Substrat-Komplexes wahrend oder nach Ablauf des katalytischen Schrittes) ausfuhren; dabei wird eine als nicht richtig erkannte Zwischenstufe oder ein als nicht richtig erkanntes Produkt hydrolytisch gespalten. Die Energie zur Synthese des falschen Produkts, die durch Hydrolyse von Adenosin-oder Guanosintriphosphat aufgebracht wird, geht als Preis ftir die niedrige Fehlerhaufigkeit verloren. In diesem Beitrag sollen -hauptsachlich an den Beispielen der DNA-Replikation und der Aminoacylierung der Transfer-RNA -die Priif-und Korrekturmechanismen von einigen Enzymen vorgestellt werden.

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Fehlerhäufigkeit bei der Replikation und Expression der genetischen Information

Englisch

Gauss

Freist

et al. 1985

Angew. Chem.

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Tumorlectinologie: Ein Gebiet im Schnittpunkt von Zuckerchemie, Biochemie, Zellbiologie und Onkologie

Gabius

1988

Angewandte Chemie

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Professor Friedrich Cramer zum 65. Geburtstag gewidmetVor 100 Jahren begann die wissenschaftliche Beschreibung einer Klasse von zuckerbindenden Proteinen, bei denen es sich weder um zuckerspezifische Enzyme noch urn entsprechende Antikorper handelt. Diese Proteine werden als Lectine bezeichnet. Als naturliche Bindungspartner der Lectine dienen die Zuckerteile zellularer Glycoproteine, Glycolipide oder Proteoglycane; diese Strukturelemente sind potentiell informationsspeichernd und 4bertragend. Die selektive Erkennung dieser Bindungspartner durch Lectine vermag zur Steuerung biologischer ProzeSketten beizutragen. Wahrend pflanzliche Lectine inzwischen einen festen Platz bei der Charakterisierung und Lokalisierung des Zuckerteils von Glycokonjugaten haben, steht die Arbeit an endogenen Lectinen noch vor vielen offenen Fragen, die durch die Wahl eines geeigneten Modellsystems experimentell prazisiert werden konnen. Hier bietet sich die Arbeit an Tumoren an, zumal dieses Modell sich aufgrund der zusatzlichen Moglichkeit einer umgehenden Priifung auf diagnostischen und therapeutischen Nutzen empfiehlt. Von der chemischen Synthese des Zuckerteils der Neoglycoproteine, die zum Aufspuren zellulfirer Zuckerrezeptoren mit histochemischen und zellbiologischen Techniken dienen, und der biochemischen und immunologischen Charakterisierung der von Tumorzellen exprimierten Lectine spannt sich der Bogen der in der Tumorlectinologie genutzten Methoden bis zur Anwendung von Homologieanalysen zur Ermittlung weiterer funktioneller Domanen. Die harmonische Integration aller dieser Fachbereiche in der Tumorlectinologie durfte eine Voraussetzung fur erfolgreiche klinische Anwendungen sein.

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Error Rates of the Replication and Expression of Genetic Information

Englisch

Gauss

Freist

et al. 1985

Angew. Chem. Int. Ed. Engl.

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Biological evolution is based on continual changes in the genomes of cells. If stable organisms are to develop nonetheless in the course of this process, low error rates (high accuracy) in both the replication of genes and their transcription and translation into proteins have to be assured. The overall error rates of these processes are measurable and can be estimated: they result from the error rates of the individual enzyme-catalyzed steps. In many cases, for example in the discrimination of the amino acids valine and isoleucine during protein biosynthesis, it is not possible to achieve a sufficient accuracy only on the basis of the difkrence of the free energies of binding of the correct and incorrect substrates (the two amino acids differ only in a CH2 group). The necessary low error rate is maintained by a n additional proofreading step, which is carried out by the enzymes involved after formation of the enzyme-substrate complex, either during catalysis or before product release. In this step, an incorrect intermediate or product is hydrolyzed. The energy input necessary for the synthesis of the incorrect intermediate or product, which is provided by hydrolysis of adenosine or guanosine triphosphate, is the price paid for the low error rates. In this article, the proofreading mechanisms of several enzymes-mainly those involved in DNA replication and the aminoacylation of transfer RNA during protein biosynthesis-are discussed.

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Aminoacyl‐tRNA‐Synthetasen als Zielenzyme für eine rationale Arzneimittelentwicklung

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