Amphotericin B lipid complex therapy of experimental fungal infections in mice

Abstract

The amphotericin B lipid complex (ABLC), which is composed of amphotericin B and the phospholipids dimyristoyl phosphatidylcholine and dimyristoyl phophatidylglycerol, was evaluated for its acute toxicity in mice and for its efficacy in mice infected with a variety of fungal pathogens. ABLC was markedly less toxic to mice when it was administered intravenously; it had a 50% lethal dose of >40 mg/kg compared with a 50% lethal dose of 3 mg/kg for Fungizone, the desoxycholate form of amphotericin B. ABLC was efficacious against systemic infections in mice caused by Candida albicans, Candida species other than C. albicans, Cryptococcus neoformans, and Histoplasma capsulatum. ABLC was also efficacious in immunocompromised animals infected with C. albicans, Aspergillusfumigatus, and H. capsulatum. Against some infections, the efficacy of ABLC was comparable to that of Fungizone, while against other infections Fungizone was two-to fourfold more effective than ABLC. Against several infections, Fungizone could not be given at therapeutic levels because of intravenous toxicity. ABLC, with its reduced toxicity, could be administered at drug levels capable of giving a therapeutic response. ABLC should be of value in the treatment of severe fungal infections in humans.

Eficiência terapêutica das formulações lipídicas de anfotericina B

“…Os primeiros estudos in vivo avaliando AB em complexo lipídico (ABLC) foram relatados por Clark et al (1991), em estudo com camundongos. Os valores plasmáticos de ABLC encontrados foram bem menores quando comparados com AB-DOC.…”

“…A mesma dose de ABLC (1,0 mg/kg), quando comparada com AB-DOC, resultou em concentrações no fígado, baço e pulmão de 2 a 5 vezes maiores (Niki et al, 1990), mas nos rins, as concentrações foram suavemente maiores com AB-DOC (Clark et al, 1991). Os valores plasmáticos com ABLC foram bastante reduzidos, devido à rápida captação pelo sistema fagocítico mononuclear, resultando em valores sangüíneo menores que os atingidos com AB-DOC, e mesmo após doses consecutivas de 10 mg/kg a concentração sérica não ultrapassou 2,0 µg/mL (Olsen et al, 1991).…”

“…A mesma dose de ABLC (1,0 mg/kg), quando comparada com AB-DOC, resultou em concentrações no fígado, baço e pulmão de 2 a 5 vezes maiores (Niki et al, 1990), mas nos rins, as concentrações foram suavemente maiores com AB-DOC (Clark et al, 1991). Os valores plasmáticos com ABLC foram bastante reduzidos, devido à rápida captação pelo sistema fagocítico mononuclear, resultando em valores sangüíneo menores que os atingidos com AB-DOC, e mesmo após doses consecutivas de 10 mg/kg a concentração sérica não ultrapassou 2,0 µg/mL (Olsen et al, 1991). Estes experimentos foram compatíveis com os dados obtidos em humanos, pois a administração de ABLC (0,1; 0,25 e 0,5 mg/kg em três dias alternados) em voluntários saudáveis resultou em volume de distribuição e depuração de AB aumentados em comparação com o grupo que recebeu AB-DOC, levando à diminuição da concentração sérica de AB (Kan et al, 1991).…”

“…Para ABLC, a AB atingiu altas concentrações no fígado, baço e pulmão dos animais e os valores plasmáticos permaneceram bastante reduzidos (Olsen et al, 1991). Já com ABCD, concentrações diminuídas foram encontradas em baço, pulmões e rins, mas no fígado os valores foram 2 a 3 vezes maiores e cerca de 100% da AB administrada nessa formulação foram recuperados no fígado 30 minutos após a injeção (Fielding et al, 1991).…”

A Dry Powder Formulation of Liposome-Encapsulated Recombinant Secretory Leukocyte Protease Inhibitor (rSLPI) for Inhalation: Preparation and Characterisation

“…Liposomes have advantages over other potential vehicles for lung targeting, including their ability to facilitate sustained release of their cargo in the lungs, to increase drug residence time in the lungs (14)(15)(16), improve stability of the drug both in vitro and in vivo, biocompatibility with lung surfactant components of which 85% is phospholipid-based (17,18), local targeting providing increased potency, and reduced toxicity (19)(20)(21)(22). In addition, the high drug loading capacity of liposomes and the low excipient to drug ratio of lipid-based carriers result in less excipient accumulation in the lungs after repeated administration compared to polymer-based carriers (23).…”