Analyses of Drugs by Polarographic Methods, XXX: Electrochemical Behaviour of Metaclazepam

Ellaithy

Volke

1988

Uldazepam (1) wird in 2 Stufen unter Verbrauch von 6 0 an der DME reduziert. Die positivere Stufe (Verbrauch von 2 0) ist der Reduktion der -N=CR-Bindung (4,s) zu 2 zuzuordnen, wahrend die negativere Stufe (Verbrauch von 4 0) einem gemischten Mechanismus entspricht, namlich termediar erhaltenen Cycloamidins 6 zu einem 3,4-Dihydrochinazolin 4. Es ist dies der zweite Fall, dalj bei einer Reduktion von 1,4-Benzodiazepinen an Hg-Elektroden eine Ringverengung ZU 3,4-Dihydrochinazolinen beobachtet wird. Mechanismus of the Polarographic Reduction ofthe Tranquilizer Uldazeparnpositive wave consumption of ol is due to the reduction of the -N=CR-sponds to a mixed mechanism.are required for the reductive cleavage of the -NH-O bond and further are necessary for the subsequent ring contraction of the intermediate cycloamidine 6 to a 3,4-dihydroquinazoline 4. This is the second example of a ring contraction during the reduction of 1,4-benzodiazepines at Hg-electrodes.is reduced at the DME with consumption of6 0 in 2 steps. The Spaltung der -NH-o-Bindung mit nachfolgender Ringverengung des in-bond (4.5) to 2 whilst the more negative wave (consumption o f 4 0) correUldazepam (1) ist ein von der Fa. Upjohn Co., Kalamazoo, USA, entwickeltes I,rl-Benzodiazepin, dessen Wirkprofil dem des Diazepam ahneltl). Wir haben vor kurzem mitgeteiltz), dalj 1 an der Hg-Tropfelektrode (DME), abhangig vom pH-Wert, in 2 Stufen reduziert wird. In sauren Britton-Robinson-Puffern (BRP) ist die erste Stufe diffusionskontrolliert, mechanistisch und wegen der relativ positiven Lage des E I /~ konnte die Aufnahme von 2 0 durch die Reduktion der -N=CR-Bindung (4,5) bedingt sein. In der zweiten Stufe werden dagegen 4 0, auch diffusionskontrolliert, aufgenommen. Beide Reduktionsstufen sind irreversibel. tion der Allylseitenkette (Verbrauch 2 0), die reduktive Spaltung der -NH-0-Bindung (Verbrauch 2 0) sowie eine Ringverengung unter Elimination eines Stickstoffderivats mit nachfolgender Bildung eines 3,4-Dihydrochinazolins (Verbrauch 2 0). + 2 e + 2 H @ 1Diese polarographischen Befunde wurden von uns zunachst dahingehend interpretiert, da13 die im Acetatpuffer (pH 4.0) bei positiverem Potential (-0.73 V) auftretende Stufe auf die Reduktion der -N=CR-Doppelbindung ( 4 3 zu 2 zuruckzufuhren ist, weil nach unseren vielfatigen Erfahrungen3) mit mehr als 25 lY4-Benzodiazepinen das E1/2 der Azomethin-Reduktionsstufe unabhangig von der Molekulstruktur relativ lagekonstant ist (z. B. E1/2 Diazepam -0.75

Mechanismus der polarographischen Reduktion des Tranquilizers Uldazepam

Ellaithy

Volke

1988

Quantitative Debromierung des Benzodiazepins Metaclazepapam durch H₂/Raney‐Ni unter milden Bedingungen

Ellaithy

1988

Metaclazepam (1) wird durch H,/PtO, an der C=N-Doppelbindung hydrogenisiert und an C-7 debromiert. Mit Raney-Ni bleibt dagegen die Quantitative Debromination of the Benzodiazepine Metaclazepam over HJRanev-Ni under Mild ConditionsIrninstruktur intakt, wahrend C-7 ebenfalls debromiert wird. DieseReaktionen werden mit dem elektrochemischen Verhalten von 1 (DME, CPE) und dem von Brotizolam (5) verglichen.Over PtO, metaclazepam (1) is hydrogenated at the C=N-double bond and debrominated at C-7. On the other hand, Raney-Ni also debrominates C-7 but does not attack the imine moiety. These reactions of 1 are compared with its behaviour under the conditions of electrochemical reduction (DME, CPE) and with that of brotizolam (5).Vor kurzem erschien in der Schweiz als neues Benzodiazepin Metaclazepam (1) unter dem Warenzeichen Talk@ auf dem Markt, das nicht die fur die iiberwiegende Mehrzahl der 1,4-Benzodiazepine typische Laktamstruktur im Heterocyclus aufweist. Pharmakologische Untersuchungen ergaben, daO die Substanz geringere Nebenwirkungen auf das HerzKreislauf-und das Atmungssystem ausubt als Diazepam und BromazePam. AuOerdem sind die zentral-muskelrelaxierenden Wirkungen geringer als bei diesen beiden Verbindungen').Im Biotransformationsschema von 1 fallt auf, daO bei praktisch allen bedeutsamen Metaboliten die Methylengruppe der Seitenkette am C-2 erhalten geblieben ist. Sie schutzt augenscheinlich das C-2 des Heterocyclus weitgehend vor metabolischem Angriff. Demzufolge wird im Gesamtspektrum der Metabolite nur eine sehr geringe Menge der 2-0x0-Verbindung, also des korrespondierenden Lactams, beobachtet2). Hauptmetabolit im Urin ist das N,O-Bisdesmethyl-Metaclazepam.Im Zuge unserer elektrochemischen Studien an Tranquilizern vom Typ der 1,4-und 2,3-Benzodiazepine haben wir auch das elektrochemische Verhalten von 1 untersucht und konnten rnit Hilfe der differentiellen Pulspolarographie (DPP) eine empfindliche Methode zur Bestimmung von Metaclazepam in den Talk-Tabletten zu 5 und 10 mg ausarbeiten (Content-Uniformity-Test USP XXI)3). Die Nachweisgrenze bei der DPP liegt fur 1 bei 5 x lo-' mol/L. Die relative Standardabweichung bei der Analyse der 5 mg-Tabletten betragt 1.66 % und bei den 10 mg-Tabletten 1.68 96.Wie wir weiter fanden, wird 1 an der DME in Britton-Robinson-Puffern vom pH-Wert 2-1 1 in einer Stufe unter Verbrauch von 2 e und 2 H@reduziert. Zum Beweis fur den Re-Abb. 1: Mechanismus der polarographischen Reduktion von 1 (DME)

Mechanismus der elektrochemischen Reduktion des Loprazolam (1) [6‐(2‐Chlorphenyl)‐2‐(4‐methyl‐1‐piperazinylmethylen)‐8‐nitro‐2H‐imidazol[1,2 a][1,4]benzodiazepin‐1H(4H)‐on] an einer Quecksilbertropfelektrode

Volke

Vetter

et al. 1991

Loprazolam (1) wird an der Quecksilbertmpfelektrode in sauren Puffem (pH 2.8) in h i Stufen reduzien (DCT). Die e m Stufe (A) entspricht der Reduktion seiner N02-Gruppe zur Hydroxylaminmtufe (4 €3). die zweite Stufe (B)der Reduktion der X = N --Doppelbindung (5.6) (2 €3), und die Stufe bei dem negativsten Potential (C) ist der Reduktion der Butazadiengruppierung zuzuordnen (4 8). Erst 8).The first wave (A) cornsponds to the reduction of its NO2-group to the corresponding hydroxylamine (4 43). the second step (B) to the reduction of the X=N-double bond (5.6) (2 e) and the wave C at the most negative potential has to be ascribed to the reduction of the butazadiene grouping (4 €3). Only in strongly acid buffers (pH < 2.8) the pmtonated hydroxylamino group is reduced to R-NH2; consequently an overall 12 8 consumption has been observed here for the sum of all three waves.