Antibiotic efficacy — context matters

Abstract

Antibiotic lethality is a complex physiological process, sensitive to external cues. Recent advances using systems approaches have revealed how events downstream of primary target inhibition actively participate in antibiotic death processes. In particular, altered metabolism, translational stress and DNA damage each contribute to antibiotic-induced cell death. Moreover, environmental factors such as oxygen availability, extracellular metabolites, population heterogeneity and multidrug contexts alter antibiotic efficacy by impacting bacterial metabolism and stress responses. Here we review recent studies on antibiotic efficacy and highlight insights gained on the involvement of cellular respiration, redox stress and altered metabolism in antibiotic lethality. We discuss the complexity found in natural environments and highlight knowledge gaps in antibiotic lethality that may be addressed using systems approaches.

Antibiotic-Induced Changes to the Host Metabolic Environment Inhibit Drug Efficacy and Alter Immune Function

“…We demonstrate that metabolites induced in this environment have the capacity to affect both antibiotic efficacy and immune function and that the direct consequences of antibiotics on the metabolism of immune cells can inhibit their phagocytic activity. These data highlight the complex interactions elicited by antibiotics at the site of infection and support prior in vitro studies demonstrating that the host metabolic environment is critical for the function of both antibiotics (Yang et al, 2017) and immune cells (Buck et al, 2017). …”

“…Interestingly, several studies demonstrate that polyamines can protect pathogens against antibiotic treatment (Kwon and Lu, 2006), by inhibiting drug uptake (Sarathy et al, 2013), inducing protective stress responses (Tkachenko et al, 2006), and reducing antibiotic-induced reactive oxygen species (Tkachenko et al, 2012). Future studies will need to clarify the mechanisms by which diverse metabolites may alter antibiotic efficacy (Yang et al, 2017). …”

Thinking Outside the Box—Novel Antibacterials To Tackle the Resistance Crisis

“…[69,70] Several studies have shown that bacterial metabolism is sensitive to factors such as nutrient and oxygen availability,o rt he presence of environmental metabolites and bioactive compounds,f or example, antimicrobial peptides (AMPs) produced by the hosts immune system. There is ag rowing appreciation that antibiotic lethality is ac omplex, system-level process which is responsive to av ariety of environmental cues.…”

Über bisherige Denkweisen hinaus – neue Wirkstoffe zur Überwindung der Antibiotika‐Krise

“…[69,70] Verschiedene Studien konnten zeigen, dass der bakterielle Metabolismus sehr empfindlich auf Faktoren wie Nährstoff-oder Sauerstoffverfügbarkeit reagiert und die Gegenwart von Metaboliten und bioaktiven Verbindungen, die vom Wirt produziert werden, zum Beispiel antimikrobielle Peptide (AMPs), einen großen Einfluss hat. [69,70] Verschiedene Studien konnten zeigen, dass der bakterielle Metabolismus sehr empfindlich auf Faktoren wie Nährstoff-oder Sauerstoffverfügbarkeit reagiert und die Gegenwart von Metaboliten und bioaktiven Verbindungen, die vom Wirt produziert werden, zum Beispiel antimikrobielle Peptide (AMPs), einen großen Einfluss hat.…”

“…Solange die notwendigen physikochemischen Parameter füre ine effiziente Penetration der bakteriellen Zelle nicht vollkommen verstanden sind, werden zwar weiterhin zielgerichtete Screenings an rekombinantem Protein durchgeführt, sie verbleiben jedoch oft mit limitierter Anwendung.A us diesem Grund nutzen industrielle Programme ausgiebig phänotypische Screenings zur Identifizierung neuer Antibiotika. [17] Die meistangewendete Screening-Plattform, sowohl in der industriellen als auch der akademischen Forschung, sind Te sts auf antibiotische Empfindlichkeit (antibiotic susceptibility testing,A ST [69,70] Verschiedene Studien konnten zeigen, dass der bakterielle Metabolismus sehr empfindlich auf Faktoren wie Nährstoff-oder Sauerstoffverfügbarkeit reagiert und die Gegenwart von Metaboliten und bioaktiven Verbindungen, die vom Wirt produziert werden, zum Beispiel antimikrobielle Peptide (AMPs), einen großen Einfluss hat. All diese Komponenten regulieren zahlreiche bakterielle Stoffwechselwege und sind der Hauptgrund füreine veränderte Invivo-Effizienz von Antibiotika.…”