Antiepileptic Drug-Induced Neuronal Cell Death in the Immature Brain: Effects of Carbamazepine, Topiramate, and Levetiracetam as Monotherapy versus Polytherapy

Abstract

The aim of this study was to test the potential neurotoxicity of three antiepileptic drugs (AEDs), carbamazepine (5H-dibenzepine-5-carboxamide), topiramate [2,3:4,5-bis-O-(1-methylethylidene)-␤-D-fructopyranose sulfamate], and levetiracetam [2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide], in the developing rat brain, when given alone or in combinations. The extent of cell death induced by AEDs was measured in several brain regions of rat pups (postnatal day 8) by terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick-end labeling assay 24 h after drug treatment. Carbamazepine alone did not increase neurodegeneration when given in doses up to 50 mg/kg, but it induced significant cell death at 100 mg/kg. When combined with phenytoin, carbamazepine, 50 but not 25 mg/kg, significantly exacerbated phenytoin-induced cell death. Although topiramate (20 -80 mg/ kg) alone caused no neurodegeneration, all doses exacerbated phenytoin-induced neurodegeneration. Levetiracetam (250 -1000 mg/kg) alone did not induce cell death, nor did it exacerbate phenytoin-induced neurodegeneration. Of the combinations examined, only that of levetiracetam (250 mg/kg) with carbamazepine (50 mg/kg) did not induce neurodegeneration. Our data underscore the importance of evaluating the safety of combinations of AEDs given during development and not merely extrapolating from the effects of exposure to single drugs. Although carbamazepine and topiramate alone did not induce neuronal death, both drugs exacerbated phenytoin-induced cell death. In contrast, because cotreatment with levetiracetam and carbamazepine did not enhance cell death in the developing brain, it may be possible to avoid proapoptotic effects, even in polytherapy, by choosing appropriate drugs. The latter drugs, as monotherapy or in combination, may be promising candidates for the treatment of women during pregnancy and for preterm and neonatal infants.

The effects of levetiracetam on neural tube development in the early stage of chick embryos

“…In this frame, it has been indicated that the therapeutic index of levetiracetam is higher than 5 times and possibly about 10 times higher (20). It has also been indicated in study of Manthey et al that levetiracetam does…”

Efficacy and Tolerability of Levetiracetam (Keppra®) in the Treatment of Epilepsy: Review of Literature

“…J. S. Kim et al (2007) изучали проапоптозное дейст-вие АЭП (фенитоин, вальпроат и фенобарбитал) в не-зрелом мозге животных, а также эффекты индуциро-ванных (электрошоком) судорожных приступов. Каждый из этих препаратов вызывал выраженную клеточную гибель нейронов в специфических регио-нах мозга, в то время как леветирацетам даже в высо-ких дозах (до 1500 мг / кг) не оказывал подобного действия.…”

“…Ис-следование показало, что некоторые АЭП смещают программируемую клеточную гибель к противополож-ному концу спектра и провоцируют избыточную ги-бель нейронов. Авторы идентифицировали по край-ней мере один АЭП (леветирацетам), который был лишен проапоптозного эффекта в головном мозге младенцев даже в высоких дозах [56].…”

“…Целью исследования J. S. Kim et al (2007) явилось изучение потенциальной нейротоксичности трех АЭП (карбамазепин, топирамат и леветирацетам) при их воздействии на развивающийся мозг крыс в моно-терапии или в комбинациях. Выраженность клеточной гибели, индуцированной АЭП, оценивалась в несколь-ких регионах головного мозга детенышей крыс (на 8-й день жизни) при помощи TUNEL-метода -метода определения апоптоза в гистологических срезах (terminal deoxyribonucleotidil transferase-mediated dUTP nickend labeling) -через 24 ч после проведения медика-ментозной терапии.…”

“…Эти препараты в монотерапии или в комбинации могут рассматри-ваться как перспективные АЭП для лечения женщин во время беременности, а также для лечения эпилеп-сии у недоношенных и новорожденных [56].…”