Antiischemic effects of a newly developed capsule containing 120 mg isosorbide dinitrate in sustained release form

Silber, Sigmund; Vogler, Astrid C.; F, Spiegelsberger; Vogel, Margot; Theisen, K.

doi:10.1016/0002-9149(88)91184-8

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“…As we have demonstrated, this 120-rag capsule which effects an approximately six-fold change of isosorbide-5-mononitrate plasma levels is able to maintain significant antiischemic effects for up to 12 h, with its 6-h effects identical to those after 2 h [237]. As we have demonstrated, this 120-rag capsule which effects an approximately six-fold change of isosorbide-5-mononitrate plasma levels is able to maintain significant antiischemic effects for up to 12 h, with its 6-h effects identical to those after 2 h [237].…”

Section: Arguments For the Usage Of High Single Dosagesmentioning

confidence: 62%

Nitrates: Why and how should they be used today?

Silber

1990

Eur J Clin Pharmacol

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Nitrates are highly effective both in terminating acute attacks of angina pectoris and in the prophylaxis of symptomatic and asymptomatic myocardial ischemia. Preload reduction by venodilatation is the prevailing mechanism of nitrates in patients with chronic stable angina and is the unique feature distinguishing them from beta and calcium-channel blockers. Nitrates dilate coronary arteries not only in pre- and poststenotic vessels, but also in eccentric lesions. In patients with endothelial dysfunction, nitrates seem to be the physiological substitute for endothelium-derived relaxing factor. During the past decade, however, there has been substantial evidence of a clinically relevant loss of the anti-ischemic effects ("nitrate tolerance"). Many studies with oral dosing of isosorbide dinitrate or isosorbide-5-mononitrate at least three times daily have proven nitrate tolerance in patients with coronary artery disease and/or congestive heart failure. Complete loss of anti-ischemic effects after repetitive, continuous patch attachments has also been found. As we first showed in 1983, intermittent therapy with once-daily ingestion of high-dose sustained-release isosorbide dinitrate was successful in preventing the development of tolerance. Similarly, tolerance to isosorbide-5-mononitrate also does not develop when it is ingested once daily. It is now generally accepted that a daily low-nitrate interval is required to prevent tolerance development. Although the minimal patch-free interval required to prevent tolerance needs further investigation, a 12-h patch-free interval should prevent tolerance in most patients. The prolonged duration of action of once-daily high-dosage administration of sustained-release formulations, the improved patient compliance with a single daily administration, and the increased likelihood of maximal anti-ischemic effects are important reasons for recommending high single daily doses of isosorbide dinitrate or isosorbide-5-mononitrate.

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Section: Arguments For the Usage Of High Single Dosagesmentioning

confidence: 62%

Nitrates: Why and how should they be used today?

Silber

1990

Eur J Clin Pharmacol

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“…Hierbei sind die Effekte nach 6 Std identisch mit den nach 2 Std gemessenen[237].Ein hinsichtlich Ausmal3 und Dauer der antiischfimischen Wirkung fihnliches Verhalten kann auch ffir Isosorbid-5-Mononitrat in Dosen von 20 mg in unretardierter und 100 mg in retardierter Form angenommen werden [17, 129,135-138,215,216,228,238]. Wie wir gezeigt haben, dauert nach Gabe dieser Kapsel mit 120 mg, die eine )£nderung des Isosorbid-5-Mononitrat-Plasmaspiegels um ungefghr Faktor 6 bewirkt, eine signifikante antiischfimische Wirkung bis zu 12 Std an.…”

unclassified

Nitrate: Warum und wie sie heute eingesetzt werden sollten

Silber

1991

Eur J Clin Pharmacol

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Zusammenfassung. Akute Angina pectoris-Anffille k6nnen durch den Einsatz von Nitraten schnell und wirksam beendet werden. Aber auch in der Prophylaxe bei symptomatischen und asymptomatischen Myokardischfimien sind Nitrate iiberaus effektiv. Bei Patienten mit chronischer stabiler Angina besteht der entscheidende Wirkungsmechanismus der Nitrate in einer Herabsetzung der Vorlast und unterscheidet sich in diesem yon Beta-Blokkern oder Kalziumantagonisten. Hierbei werden die Koronararterien nicht nur prfi-und poststenotisch, sondern auch in exzentrischen Stenosen erweitert. Bei Patienten mit Endotheldysfunktion scheinen die Nitrate den endothelium-derived relaxing factor physiologisch zu substituieren. Wfihrend der letzten Dekade hat es jedoch deutliche Hinweise auf einen klinisch relevanten Verlust der antiischfimischen Effekte (<) gegeben. Viele Studien, in denen Isosorbid-Dinitrat oder Isosorbid-5-Mononitrat mindestens dreimal t~iglich oral gegeben wurde, haben bei Patienten mit Koronararterienerkrankung und/oder Herzinsuffizienz eine Nitrattoleranz zeigen k6nnen. Der vollstfindige Verlust der antiischfimischen Wirksamkeit wurde auch nach wiederholter und dauerhafter Pflasteranwendung beschrieben. 1983 haben wir erstmalig gezeigt, dab eine intermittierende Therapie mit einer einmal tfiglichen Einnahme einer hohen Dosis Isosorbid-Dinitrat mit langsamer Freisetzung erfolgreich eine Toleranzentwicklung verhindern konnte. In gleicher Weise zeigte sich auch keine Toleranz gegentiber Isosorbid-5-Mononitrat bei einmal tfiglicher Einnahme. Es wird inzwischen allgemein akzeptiert, dab zur Vermeidung einer Toleranzentwicklung ein gewisser Zeitraum mit triglich niedrigen Nitratplasmaspiegeln erforderlich ist. Die minimale Dauer eines pflasterfreien Zeitraums, die zur Vermeidung einer Toleranz erforderlich ist, muB im einzelnen noch untersucht werden. Man kann aber davon ausgehen, dal3 bei den meisten Patienten hierzu ein Zeitraum von 12 Std ausreicht. Eine einmal tfigliche anzuwendende, hohe Dosierung von Isosorbid-Dinitrat oder Isosorbid-5-Mononitrat mit verzOgerter Freisetzung besitzt eine verlfingerte Wirkungsdauer und vergrOl3ert die Wahrscheinlichkeit einer antiischfimischen Wirksamkeit. Hinzu kommt eine verbesserte Patientenmitarbeit bei einer einmal t/iglichen Dosierung. Diese wichtigen Gri~nde sprechen daffir, die Anwendung von hochdosierten Nitraten einmal tfiglich zu empfehlen.

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