Antinucleosomal antibodies in systemic lupus erythematosus

Abstract

ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва.Антитела к нуклеосомам (LE-клеточный феномен), ре агирующие с комплексом ДНК-гистон, фактически были первыми аутоантителами, выявленными в сыворотках больных системной красной волчанкой (СКВ) [23]. Пред положение о том, что именно нуклеосомы являются анти генами, индуцирующими синтез антинуклеарных антител (АНА), было высказано J.Hardin еще в 1986 г [14]. Однако роль нуклеосом в индукции аутоантител при СКВ стала широко обсуждаться только к последние годы [22,29].Напомним, что нуклеосома -основная структура хрома тина, определяющая "упаковку" ДНК в ядре. Она состоит из пар 4 центральных гистонов Н2А, Н2Б, НЗ и Н4, которые формируют гистон-октамер, вокруг которого дважды закру чивается спираль ДНК (146 Ьр). Гистон Н1 взаимодействует с нуклеосомой и вместе со связанной ДНК соединяет сосед ние нуклеосомы. Эта структура ответственна за характерное выявление хроматина при электронной микроскопии в виде "бусинок на веревке". Четыре центральных гистона составля ют единую полипептидную цепь с молекулярной массой между 11 и 15 kD. Благодаря основным остаткам, собранным в N-терминальных областях центральных гистонов и, поэто му расположенным вне нуклеосомы, формируется участок с сильным положительным зарядом. Эти положительные заря ды на цилиндрической поверхности гистона октамера высту пают как левосторонняя спираль, расположенная по ходу ДНК [3], и частично вовлечены в связывание ДНК. Кроме гистонов, нуклеосомы содержат так называемую высоко ак тивную группу белков. Полагают, что нуклеосомы обладают высокой иммуногенностью, а активированные нуклеосома-ми Т-клетки способствуют синтезу антител к нуклеосомам, ДНК и гистонам [17,22].В настоящее время под антителами к нуклеосомам под разумевают антитела, реагирующие только с нуклеосомами или "субнуклеосомальными" комплексами, состоящими из центральных гистонов и ДНК. Их отличительной особен ностью является практическое отсутствие связывания с от дельными гистонами или нативными небелковыми ком плексами ДНК. Эти антитела называются "нуклеосом-огра-ниченными" (restricted) [2,9], "нуклеосом-специфически-ми" [5,18] или и "антихроматиновыми" [7].Синтез нуклеосом-специфических аутоантител при СКВ вызывает особенно большой интерес, поскольку не посредственно связан с проблемой клеточного апоптоза (программированная гибель клеток). Апоптоз начинается с интернуклеосомального дробления хроматина, которое вы зывает конденсацию и фрагментацию ядра, что в конечном счете ведет к появлению "пузырей" на поверхности клеток, так называемых апоптозных тел. Изменения на поверхнос ти клеток во время апоптоза (включая экспрессию фосфа-тидилсериновых и тромбоспондиновых рецепторов) приво дят к быстрому фагоцитозу клеток апоптоза макрофагами для предотвращения утечки составных частей воспалитель ных клеток в окружающую микросреду. Однако количест венные и/или качественные различия в апоптозе могут привести к системному высвобождению нуклеосом [11,13]. В циркуляции у больных СКВ ДНК находится в фор ме (олиго)нуклеосом [24]. У некоторых (MRL/lpr and gld), но не у...