Anwendung der Ugi‐Reaktion zur Synthese modifizierter Eledoisin‐Teilsequenzen

Abstract

Die geschiitzten Tripeptide 5a, 5b, Ma und 16b, welche N-Dimethylamino-E-valin oder NDimethylamino-DL-leucinl) als unnatiirliche Bausteine enthalten, wurden mittels einer UgiReaktion synthetisiert und zu Analogen der Eledoisinteilsequenz 1 aufgebaut. Die Stabilitat gegeniiber a-Chymotrypsin und die blutdrucksenkende Wirkung von 1,12a, 12b, 20a und 20b wurden verglichen. Application of the Ugi Reaction in the Synthesis of Modified Partial Sequences of EledoisinThe protected tripeptides 5a, 5b, 16a, and 16b containing N-dimethylamino-6-valine or Ndimethylamino-DL-leucinel) as unnatural building blocks were synthesized using an Ugi reaction. They were elaborated into analogs of 1, a partial sequence of eledoisin. The stability towards a-chymotrypsin and the blood pressure lowering activity of 1, 12a, 12b, 20a, and 20 b were compared.Obwohl Peptidwirkstoffe vielversprechende und oft spezifische biologische Aktivitaten besitzen, haben sie bis heute nur sehr begrenzte Verwendung in der Therapie gefunden. Der Grund fur diese Tatsache durfte vor alleni in der kurzen Wirkungsdauer von Verbindungen dieser Stoffklasse liegen. Der rasche Aktivitatsverlust wird durch enzymatische Spaltung der Peptidmolekule hervorgerufen.In der Hoffnung, eine erhohte Wirkungsdauer zu erreichen, wurden verschiedentlich Peptidbindungen durch solche ersetzt, die Stabilitat gegenuber proteolytischen Enzymen erwarten lieBen. Erwiihnt seien der Einbau von N-Methylpeptidbindungen2), von Esterbindungen3) und von P-Hydrazidbindungen4) in das Peptidruckgrat.Wir berichten hier uber die Einfuhrung von cr-(P-Dimethy1)hydrazidbindungen in das Hexapeptid 1 5 ) und den EinfluB dieser Modifikation auf die Stabilitat gegenuber x-Chymotrypsin und auf die blutdrucksenkende Wirkung.H -Ala-Phe-Val-Gly-Leu-Met -NHz

Asymmetric Multicomponent Reactions (AMCRs): The New Frontier

“…No stereoselectivity was found, even when hydrazones were used as substitutes for imines. [144] Nevertheless, this approach has been used in the synthesis of analogues of eledoisin; these polypeptides are stable towards a-chymotrypsin degradation and have blood-pressure-lowering activity. This strategy has also been used in the combinatorial synthesis of aspergillamides and analogues, some of which are highly active against Gram-positive bacteria and against Candida.…”

Neue Entwicklungen in der asymmetrischen Mehrkomponenten‐Reaktion

“…Die Ergebnisse der Ugi‐Vierkomponenten‐Reaktion lassen erwarten, dass bei der Reaktion von Iminen mit Isocyaniden und chiralen Säuren annähernd ein 1:1‐Gemisch der beiden möglichen Diastereomere entsteht. Dementsprechend konnte selbst bei der Umsetzung von Hydrazonen anstelle von Iminen keine Diastereoselektivtät nachgewiesen werden 144. Dennoch wurden nach dieser Methode Eledoisin‐Analoga synthetisiert; diese Polypeptide sind stabil gegen den Abbau durch α‐Chymotrypsin und wirken blutdrucksenkend.…”

Multikomponentenreaktionen mit Isocyaniden

“…Dazu wurde die Dimethylhydrazin-Schiff-Base 389 als Aminkomponente mit N-geschützem Glycin 388 und Methioninisocyanid 390 umgesetzt [253]. H-Ala-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH 2 Die Antibiotika Plumbemycin A (395) und B sowie einige Analoga wurden über eine U-4CR als Schlüsselreaktion synthetisiert.…”