Apalutamide in Patients With Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer: Final Survival Analysis of the Randomized, Double-Blind, Phase III TITAN Study

Abstract

PURPOSE The first interim analysis of the phase III, randomized, placebo-controlled TITAN study showed that apalutamide significantly improved overall survival (OS) and radiographic progression-free survival in patients with metastatic castration-sensitive prostate cancer (mCSPC) receiving ongoing androgen deprivation therapy (ADT). Herein, we report final efficacy and safety results after unblinding and placebo-to-apalutamide crossover. METHODS Patients with mCSPC (N = 1,052) were randomly assigned 1:1 to receive apalutamide (240 mg QD) or placebo plus ADT. After unblinding in January 2019, placebo-treated patients were allowed to receive apalutamide. Efficacy end points were updated using the Kaplan-Meier method and Cox proportional-hazards model without formal statistical retesting and adjustment for multiplicity. Change from baseline in Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate total score was assessed. RESULTS With a median follow-up of 44.0 months, 405 OS events had occurred and 208 placebo-treated patients (39.5%) had crossed over to apalutamide. The median treatment duration was 39.3 (apalutamide), 20.2 (placebo), and 15.4 months (crossover). Compared with placebo, apalutamide plus ADT significantly reduced the risk of death by 35% (median OS not reached v 52.2 months; hazard ratio, 0.65; 95% CI, 0.53 to 0.79; P < .0001) and by 48% after adjustment for crossover (hazard ratio, 0.52; 95% CI, 0.42 to 0.64; P < .0001). Apalutamide plus ADT delayed second progression-free survival and castration resistance ( P < .0001 for both). Health-related quality of life, per total Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate, in both groups was maintained through the study. Safety was consistent with previous reports. CONCLUSION The final analysis of TITAN confirmed that, despite crossover, apalutamide plus ADT improved OS, delayed castration resistance, maintained health-related quality of life, and had a consistent safety profile in a broad population of patients with mCSPC.

Aktuelle Entwicklungen in der Therapielandschaft des metastasierten hormonsensitiven Prostatakarzinoms (mHSPC)

“…Bei dem Wirkstoff handelt es sich um einen Androgenrezeptor (AR)-Inhibitor, der mit hoher Selektivität an den AR bindet und so in die Androgensignalkaskade eingreift: Apalutamid blockiert das Andocken von Androgenen an den AR und unterbindet infolgedessen die Translokation des aktivierten AR in den Zellkern, die Bindung des AR an die DNA sowie die AR-vermittelte Transkription [1]. Die kürzlich vorgestellte finale Analyse der TITAN-Studie bestätigte die signifikante Überlebensverlängerung unter Apalutamid/ADT nach einem medianen Follow-up von 44 Monaten: Hier wurde das Mortalitäts-Risiko um 35% im Vergleich zur Kontrolle verringert (median NE vs. 52,2 Monate; HR 0,65; 95% KI 0,53-0,79; p < 0,0001) [18].…”

“…Die sekundären Endpunkte wurden gemäß des vordefinierten statistischen Plans hierarchisch ausgewertet: Beim Endpunkt Zeit bis zum Beginn einer zytotoxischen Chemotherapie erzielte Apalutamid im Vergleich zu Placebo (je plus ADT) ein signifikant besseres Ergebnis (median NE vs. NE; HR 0,39; 95 % KI 0,27-0,56; p < 0,001). Da der Unterschied beim nächsten Endpunktder Zeit bis zur Schmerzprogressionin der zulassungsrelevanten Interimsanalyse noch nicht signifikant war (median NE vs. NE, 95 % HR 0,83, 95 % KI 0,65-1,05, p = 0,12), wurden die übrigen sekundären Endpunkte nicht ausgewertet [2,18].…”

“…Verschiedene exploratorische Endpunkte wurden in der TITAN-Studie erfasst: So war beispielsweise das Risiko einen PSA-Progress zu erleiden unter Apalutamid/ADT vs. Placebo/ADT signifikant reduziert (median NE vs. 12,9 Monate; HR 0,26; 95 % KI 0,21-0,32; p < 0,0001) und auch beim relativ neuen Endpunkt PFS2 (progressionsfreies Überleben über zwei Therapielinien) ergab sich ein Vorteil des AR-Inhibitors gegenüber der Kontrolle [2,18]. Schon im Rahmen der Interimsanalyse war das PFS2, definiert als die Zeit zwischen Randomisierung und Progression oder Tod unter der ersten Folgetherapie, im Apalutamid/ADT-Arm signifikant verlängert (median NE vs. NE; HR 0,66; 95 % KI 0,50-0,87; p = 0,0026) [2].…”

“…Schon im Rahmen der Interimsanalyse war das PFS2, definiert als die Zeit zwischen Randomisierung und Progression oder Tod unter der ersten Folgetherapie, im Apalutamid/ADT-Arm signifikant verlängert (median NE vs. NE; HR 0,66; 95 % KI 0,50-0,87; p = 0,0026) [2]. Die signifikante PFS2-Verlängerung zeigte sich in der finalen Analyse erneut (median NE vs. 44,0 Monate; 95% KI 0,51-0,75; HR 0,62; p < 0,0001) [18].…”

“…Die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Studienteilnehmer wurde mithilfe des Fragebogens Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) ermittelt: Über den gesamten Beobachtungszeitraum waren gleichbleibend gute Werte zu verzeichnen (FACT-P-Gesamtscore), die sich zudem nicht signifikant von denen des Kontrollarms unterschieden [18]. Ergänzend wurde in der finalen Analyse der TITAN-Studie erstmals eine signifikante Verzögerung der Zeit bis zur Entwicklung einer Kastrationsresistenz für Apalutamid/ADT vs. Placebo/ADT gezeigt (HR 0,34; p < 0,0001) [18].…”