Application of a modification of the Polonovski reaction to the synthesis of vinblastine-type alkaloids

Langlois, Nicole; Guéritte, Françoise; Langlois, Y.; Potìer, Pierre

doi:10.1021/ja00438a046

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“…Our hypothesis has been subsequently confirmed [14] by labelling experiments, and duly acknowledged by Potier and co-workers [15].…”

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confidence: 78%

Synthetic Studies of anti-Leukaemic Alkaloids, IX* / Some Aspects of the Chemistry of C atliar anthine

Rahman¹,

Firdous²,

Basha³

1978

Zeitschrift Für Naturforschung B

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Abstract Vinblastine and Vincristine are binary indole-indoline alkaloids occurring in traces in the leaves of Vinca rosea. They are among the most powerful chemotherapeutic agents available to man for the treatment of a variety of cancers. Their high cost and complexity of structure has attracted the attention of many eminent chemists towards their synthesis. The first synthesis of both these anti-tumour alkaloids was reported by us last year [7] starting from two major alkaloids, catharanthine and vindo-line, which co-occur in the same plant. Some aspects of the chemistry of catharanthine are now presented including a novel one-step de-carbomethoxylation reaction with H2S in glacial acetic acid and a reversible isomerization of catharanthine with sodium borohydride. A study of the life-time of catharanthine in hot glacial acetic acid substantiates the earlier work of the Anglo-French group on the biosynthesis of indole alkaloids.

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“…Our hypothesis has been subsequently confirmed [14] by labelling experiments, and duly acknowledged by Potier and co-workers [15].…”

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Synthetic Studies of anti-Leukaemic Alkaloids, IX* / Some Aspects of the Chemistry of C atliar anthine

Rahman¹,

Firdous²,

Basha³

1978

Zeitschrift Für Naturforschung B

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“…Mais les chimistes se heurtent à la complexité de la synthèse de ces substances, et la société Eli Lilly (Figure 1), profitent de la récente mise au point de la réaction Polonovski-Potier pour tenter la synthèse de l'anhydrovinblastine, qui aurait constitué l'avant-dernière étape de la synthèse de la vinblastine, permettant ainsi de s'affranchir de sa production naturelle par la plante. Ils réussissent en 1974 à synthétiser l'anhydrovinblastine à partir de précurseurs présents en plus grande quantité dans la plante (catharanthine et vindoline) [8]. En essayant de l'hydrater pour obtenir la vinblastine, un thésard d'Yves Langlois, Pierre Mangeney, remarque lors d'une analyse chromatographique une minuscule tache bleue qui ne correspond pas à la molécule recherchée.…”

Section: La Synthèse De La Vinblastine Et La Découverte De La Navelbine®unclassified

Recherche de substances naturelles à activité thérapeutique

Silva

Meijer

2012

Med Sci (Paris)

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1981-2010, et 65 % depuis la commercialisation du premier anticancéreux dans les années 1940 [1]. La nature et sa diversité chimique gigantesque constituent donc un réservoir immense de molécules bioactives au potentiel thérapeutique vaste. Un « coffre aux trésors » de molécules à identifier, produire et appliquer aux pathologies qui nous touchent ! Le chemin qui conduit d'une substance naturelle produite par un organisme vivant (plante, invertébré, bactérie) jusqu'à l'arrivée sur le marché d'un médi-cament efficace n'est pas un long fleuve tranquille ! Ce long parcours, où le succès fait figure d'exception, s'étend sur de nombreuses années (plus de 12 années en moyenne) et requiert des dépenses considérables (près d'un milliard d'euros). La purification et la détermination de la structure chimique d'une substance naturelle, processus en soi déjà très complexes, n'en sont que la toute première étape. La molécule purifiée (ou resynthétisée car le problème d'approvisionnement est souvent un premier obstacle) subit de nombreux tests précliniques (souvent éliminatoires) : criblages moléculaires et/ou cellulaires, identification du mécanisme d'action moléculaire, optimisation chimique (relation structure/activité), études sur protéines purifiées (cristallisation, interaction, effet sur une activité enzymatique, etc.), modèles cellulaires et modèles animaux de la pathologie, études de toxicité, sélection d'une voie d'administration optimale, études pharmacocinétiques, métabolisme, Depuis les années 1940 jusqu'à aujourd'hui, les composés naturels ou issus de composés naturels repré-sentent 55 % des produits mis sur le marché en oncologie. Selon Newman et Cragg [1], si l'on considère uniquement les petites molécules (sont exclus les vaccins et les composés biologiques), ce pourcentage atteint près de 80 % des médicaments pour la période Série « Pionniers de la découverte de substances naturelles à activité thérapeutique » Avant-proposLa plupart de nos médicaments sont issus, dérivés ou inspirés de substances naturelles. Leur identification initiale, leur synthèse chimique, leur production industrielle, leur développement pharmaceutique et leurs applications thérapeutiques variées sont, pour chacun, une histoire exemplaire unique, le fruit de longs travaux parsemés d'échecs, de découvertes inattendues. Ils sont le fruit d'un mélange de chance, de sagacité et de ténacité qui permet parfois aux recherches les plus fondamentales de trouver des applications majeures. Dans cette série d'articles d'histoire des sciences qui commence par Pierre Potier, nous illustrerons le parcours scientifique de chercheurs de renom qui ont mis leur énergie, leur enthousiasme, leur imagination, leur génie et leur patience au service de la découverte de substances naturelles à activité thérapeutique.

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“…[1][2][3][4] In the field of alkaloids, such compounds often exhibit biological activities dramatically increased, when compared with the corresponding monomeric units, as illustrated by anticancer heterodimeric bisindole alkaloids vinblastine and vincristine, 5) and curarizing homodimeric bisindole and bisisoquinoline alkaloids toxiferine and tubocurarine. 6) As far as DNA interacting agents are concerned, the idea of mimicking Nature led to conceive dimeric synthetic systems, which also display significantly enhanced biological activity when compared to the parent monomeric entities.…”

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“…6) As far as DNA interacting agents are concerned, the idea of mimicking Nature led to conceive dimeric synthetic systems, which also display significantly enhanced biological activity when compared to the parent monomeric entities. Ditercalinium (1), resulting from the dimerization of two pyridocarbazole units related to natural alkaloids ellipticine (2) and olivacine (3) is an excellent example of this approach. [7][8][9] Benzo [b]acronycine derived antitumor derivatives, developed from the model of natural acronycine (4), [10][11][12][13][14] are exemplified by diacetate 5, currently under phase I clinical trials under the code S23906-1.…”

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Synthesis and Cytotoxic Activity of Dimeric Analogs of Acronycine in the Benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one Series

Gaslonde¹,

Michel²,

Koch³

et al. 2007

CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN

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Coupling of 6-hydroxy-3,3-14-trimethyl-3,14-dihydro-7H-benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one (6) with a a,w wdiiodoalkanes of varying length under alkaline conditions gave dimers 7-10. Halogenated ethers 11-14, cyclization products 15-17, and compounds 18-22 were also isolated in small yield from the reaction mixtures. Compounds 7-10 were more potent than acronycine and benzo[b]acronycine in inhibiting L1210 cell proliferation. The length of the alkyl ether linkage between the two benzopyranoacridone units had a dramatic influence on the cytotoxic activity. Compound 9 (n‫)5؍‬ was the most active, with an IC 50 value against L1210 cells within the same range of magnitude as diacetate 5, currently under clinical development.

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Application of a modification of the Polonovski reaction to the synthesis of vinblastine-type alkaloids

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Synthetic Studies of anti-Leukaemic Alkaloids, IX* / Some Aspects of the Chemistry of C atliar anthine

Synthetic Studies of anti-Leukaemic Alkaloids, IX* / Some Aspects of the Chemistry of C atliar anthine

Recherche de substances naturelles à activité thérapeutique

Synthesis and Cytotoxic Activity of Dimeric Analogs of Acronycine in the Benzo[b]pyrano[3,2-h]acridin-7-one Series

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