Are outcome-adaptive allocation trials ethical?

Hey, Spencer Phillips; Kimmelman, Jonathan

doi:10.1177/1740774514563583

Cited by 104 publications

(99 citation statements)

References 23 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…Critics argue that AR provides a small advantage in sample size imbalance in favor of the superior treatments, while introducing inferential problems that decrease benefit to future patients. Discussions of AR have been given by Chappell and Karrison [11], Korn and Friedlin [12], Yuan and Yin [13], Lee, Chen and Yin [14], Rosenberger, Sverdlov and Hu [15], Buyse [16], Lee [17], and Hey and Kimmelman [18]. Berry [19] has argued that the greatest advantages of AR over ER may be obtained in multi-arm trials.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

A simulation study of outcome adaptive randomization in multi-arm clinical trials

Wathen

Thall

2017

Clinical Trials

View full text Add to dashboard Cite

Background Randomizing patients among treatments with equal probabilities in clinical trials is the established method to obtain unbiased comparisons. In recent years, motivated by ethical considerations, many authors have proposed outcome adaptive randomization, wherein the randomization probabilities are unbalanced, based on interim data, to favor treatment arms having more favorable outcomes. While there has been substantial controversy regarding the merits and flaws of adaptive versus equal randomization, there has not yet been a systematic simulation study in the multi-arm setting. Methods A simulation study was conducted to evaluate four different Bayesian adaptive randomization methods and compare them to equal randomization in five-arm clinical trials. All adaptive randomization methods included an initial burn-in with equal randomization and some combination of other modifications to avoid extreme randomization probabilities. Trials either with or without a control arm were evaluated, using designs that may terminate arms early for futility and select one or more experimental treatments at the end. The designs were evaluated under a range of scenarios and sample sizes. Results For trials with a control arm and maximum same size 250 or 500, several commonly used adaptive randomization methods have very low probabilities of correctly selecting a truly superior treatment. Of those studied, the only adaptive randomization method with desirable properties has a burn-in with equal randomization and thereafter randomization probabilities restricted to the interval .10 to .90. Compared to equal randomization, this method has a favorable sample size imbalance but lower probability of correctly selecting a superior treatment. Conclusions In multi-arm trials, compared to equal randomization, several commonly used adaptive randomization methods give much lower probabilities of selecting superior treatments. Aside from randomization method, conducting a multi-arm trial without a control arm may lead to very low probabilities of selecting any superior treatments if differences between the treatment success probabilities are small.

show abstract

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

A simulation study of outcome adaptive randomization in multi-arm clinical trials

Wathen

Thall

2017

Clinical Trials

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…They do not address difficult empirical questions about when, if ever, RAR represents a more efficient approach to clinical trials than traditional FRA designs 13. Nevertheless, interpreting RAR as modelling the behaviour of an idealised learning health system and showing how clinical equipoise reconciles that design with five important ethical principles demonstrates the relevance of this requirement to efforts to improve the efficiency of both research and clinical practice.…”

Section: Resultsmentioning

confidence: 99%

“…Critics of RAR have challenged empirical claims about the merits of this design feature 10–12. And there appears to be consensus that in the two arm cases, RAR is less efficient than an equal, fixed randomisation allocation (FRA) 13. However, in other settings, such as trials with more than two arms, a shared control group and clinical endpoints that manifest relatively soon after treatment delivery, studies that use RAR appear to have very favourable operating characteristics 14.…”

mentioning

confidence: 99%

Learning health systems, clinical equipoise and the ethics of response adaptive randomisation

London

2017

J Med Ethics

View full text Add to dashboard Cite

To give substance to the rhetoric of 'learning health systems', a variety of novel trial designs are being explored to more seamlessly integrate research with medical practice, reduce study duration and reduce the number of participants allocated to ineffective interventions. Many of these designs rely on response adaptive randomisation (RAR). However, critics charge that RAR is unethical on the grounds that it violates the principle of equipoise. In this paper, I reconstruct critiques of RAR as holding that it is inconsistent with five important ethical principles. I then argue that these criticisms rest on a faulty view of equipoise encouraged by the idea that a RAR study models the beliefs of a single rational agent about the relative merits of the interventions being studied. I outline a view in which RAR models an idealised health system in which diverse communities of fully informed experts shrink or grow as their constituent members update their expert opinions in light of reliable medical evidence. I show how a proper understanding of clinical equipoise can reconcile this conception of RAR with these five ethical principles. This analysis removes an in-principle objection to RAR and sheds important light on the relationship between clinical equipoise and transient diversity in the scientific community.

show abstract

“…A kimenetelre épülő adaptív randomizáció több kezelési kar esetén nyújthat előnyöket, amikor a kimenet befolyásolja a további betegbevonást. Amikor több mint két kezelési kar van és több hipotézist is vizsgálnak (például nemcsak, hogy jobb-e, mint a placebo, hanem melyik dózis a legmegfelelőbb), akkor a különféle kezelési karok közül az előnytelenek korábbi leállítása és a további betegek átterelése az ígéretes karokba etikailag is elfogadható, mivel az összes betegteher ebben a vizsgálati szerkezetben kisebb lesz [10].…”

Section: Leggyakoribb Adaptív Vizsgálati Technikákunclassified

Adaptív klinikai vizsgálati technikák a gyógyszerfejlesztésben

Antal

2015

Orvosi Hetilap

View full text Add to dashboard Cite

A gyógyszerfejlesztés humán, klinikai vizsgálati módszertanának folyamatos fejlődése igényli azon új módszerek átte-kintését, amelyeket összefoglalóan adaptív klinikai vizsgálati technikáknak nevezünk. Ezen metodikákat járja körbe a cikk klinikai, metodológiai oldalról. Orv. Hetil., 2015, 156(48), 1949-1955. Kulcsszavak: klinikai vizsgálat, adaptív, gyógyszerfejlesztés Adaptive clinical study methodologies in drug developmentThe evolution of drug development in human, clinical phase studies triggers the overview of those technologies and procedures which are labelled as adaptive clinical trials. The most relevant procedural and operational aspects will be discussed in this overview from points of view of clinico-methodological aspect. Bevezetés rövid orvostörténeti kitérővelA humán, klinikai vizsgálatok ma tapasztalható össze-tettsége, eszköztára csak pillanatnyi állapot egy hosszú fejlődési folyamatban. Az adaptív vizsgálati elemek is már több mint 20 éve megtalálhatók a gyógyszerfejlesztés arzenáljában, viszont azok elterjedtsége csak mostaná-ban érte el azt a szintet, hogy mindenki, aki vizsgáló-ként, hatósági szakemberként vagy éppen a szponzort képviselve részt vesz a hatóanyagok fejlesztésében, mindenképpen találkozni fog azokkal.Az első prospektív humán vizsgálatnak is tekinthető történetet 2100-2600 éve jegyezték le, mint arra prof. Káldor Antal (1925Antal ( -2005 szellemesen felhívta a fi gyelmet. A Bibliában, Dániel könyvének 1. részében talál-ható egy "nyílt, kétkarú, prospektív vizsgálat" leírása.Dániel nemes, zsidó fi atalemberként, de túszként élt többedmagával a hódító babiloni király, Nabukodonozor (Kr. e. 604-562) udvarában. Nem fogadta el, hogy az udvartartás a zsidó vallás által tiltott ételek és alkohol fogyasztására kényszerítse őt. Ekkor ajánlotta Dániel az udvarmesternek, hogy 10 napig a zsidó vallásúak követ-hessék saját étkezési szokásukat, és utána egészségi álla-potukat hasonlítsák össze azokéval, akik a babiloni király által kötelezővé tett ételeket, italokat fogyasztották. Mint az sejthető, "tíz nap múlva szebbnek látszék az ő ábrázatuk, és testben kövérebbek valának mindazoknál az ifjaknál, akik a király ételével élnek vala". Nagyot ugorva az időben egy másik mérföldkő az első kettős vak, randomizált, placebokontrollos, klinikai farmakoló-giai vizgálat. Ezt 1944-ben az Egyesült Királyságban, a Medical Research Council égisze alatt végezték. Közel 1500 betegnek adtak vagy patulint, vagy placebót. Tekintettel arra, hogy a Penicillium patulum gomba termé-ke, a patulin és az abból előállított spray nem volt jobb a meghűléses panaszok enyhítésében, mint a placebo, ez a metodikailag igen fontos vizsgálat -mint mérföldkő a gyógyszerfejlesztésben -a feledésbe merült. A rövid,

show abstract

Are outcome-adaptive allocation trials ethical?

Cited by 104 publications

References 23 publications

A simulation study of outcome adaptive randomization in multi-arm clinical trials

A simulation study of outcome adaptive randomization in multi-arm clinical trials

Learning health systems, clinical equipoise and the ethics of response adaptive randomisation

Adaptív klinikai vizsgálati technikák a gyógyszerfejlesztésben

Contact Info

Product

Resources

About