Arl13b in Primary Cilia Regulates the Migration and Placement of Interneurons in the Developing Cerebral Cortex

Higginbotham, Holden; Eom, Tae Yeon; Mariani, Laura; Bachleda, Amelia; Hirt, Joshua; Gukassyan, Vladimir; Cusack, Corey L.; Lai, Cary; Caspary, Tamara; Anton, E. S.

doi:10.1016/j.devcel.2012.09.019

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“…We measured the ability of each construct to rescue normal ARL13B protein expression in the cilia of Arl13b hnn MEFs. Previous work in migrating interneurons has shown that proper localization of ARL13B to the cilium is critical for the rescue of ARL13B null phenotypes; 22 therefore, we did not measure transfected cells that may have grown a cilium but failed to exhibit cilia localization of ARL13B. Instead, only transfected (DsRed-positive) cells possessing an ARL13B-positive cilium were considered to show rescue.…”

Section: Novel Arl13b Variant In Joubert Syndrome S Thomas Et Almentioning

confidence: 99%

Identification of a novel ARL13B variant in a Joubert syndrome-affected patient with retinal impairment and obesity

et al. 2014

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Joubert syndrome (JS) is a genetically heterogeneous autosomal recessive ciliopathy with 22 genes implicated to date, including a small, ciliary GTPase, ARL13B. ARL13B is required for cilia formation in vertebrates. JS patients display multiple symptoms characterized by ataxia due to the cerebellar vermis hypoplasia, and that can also include ocular abnormalities, renal cysts, liver fibrosis or polydactyly. These symptoms are shared with other ciliopathies, some of which display additional phenotypes, such as obesity. Here we identified a novel homozygous missense variant in ARL13B/JBTS8 in a JS patient who displayed retinal defects and obesity. We demonstrate the variant disrupts ARL13B function, as its expression did not rescue the mutant phenotype either in Arl13b scorpion zebrafish or in Arl13b hennin mouse embryonic fibroblasts, while the wild-type ARL13B did. Finally, we show that ARL13B is localized within the primary cilia of neonatal mouse hypothalamic neurons consistent with the known link between hypothalamic ciliary function and obesity. Thus our data identify a novel ARL13B variant that causes JS and retinopathy and suggest an extension of the phenotypic spectrum of ARL13B mutations to obesity.

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Section: Novel Arl13b Variant In Joubert Syndrome S Thomas Et Almentioning

confidence: 99%

Identification of a novel ARL13B variant in a Joubert syndrome-affected patient with retinal impairment and obesity

et al. 2014

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“…On pensait que le centrosome ne pouvait pas s'ancrer à la membrane pour soutenir un cil alors qu'il était engagé dans l'organisation et le remaniement dynamique des microtubules conduisant à la progression des protrusions cellulaires et à la translocation nucléaire. Et pourtant, deux publications ont montré la présence et l'importance du cil primaire des interneurones pendant leur migration tangentielle vers le cortex [41,42,68] Ce petit compartiment isolé pourrait-il concentrer et intégrer des signaux annexes, extrasynaptiques, qui contribuent à la survie, à la plasticité, voire à la fonction des neurones ? Plusieurs maladies neurodégéné-ratives ont été associées à des dysfonctionnements ciliaires.…”

Section: Cils Migrations Neuronales Et Projections Axonalesunclassified

Le cil primaire, orchestrateur de la morphogenèse cérébrale

Laclef

2014

Med Sci (Paris)

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“…Les anomalies de migration qui surviennent pendant le dévelop-pement du cortex cérébral sont responsables de défauts fonctionnels graves, comme l'épilepsie et le déficit intellectuel ; ces signes cliniques sont aussi retrouvés dans les ciliopathies. Le cil primaire que nous avons observé sur les futurs neurones inhibiteurs du cortex cérébral chez l'embryon de souris est un acteur important du dévelop-pement cortical, car il régule la migration et le positionnement ultérieur de ces neurones dans le cortex [1,2].…”

Section: Transformations Accompagnant La Migration Des Neurones Gabaeunclassified

“…Ce défaut ressemble à celui des fibroblastes invalidés pour le cil primaire, qui perdent la capacité de se réorienter vers une zone dépourvue de cellules et de la coloniser [16]. Les neurones GABAergiques mutants pour ARL13b (ADP-ribosylation factor-like 13b), une GTPase adressée à la membrane ciliaire, présentent, en plus des défauts de migration décrits ci-dessus, un fort ralentissement de la migration [2]. Cet effet du cil sur le contrôle de la dynamique de migration n'est pas observé dans les mutants que nous avons étudiés, et n'a pas été décrit dans les fibroblastes.…”

Section: Quelle(s) Fonction(s) Pour Le Cil Primaire Des Neurones Migrunclassified

Cils et migrations neuronales

Métin

2014

Med Sci (Paris)

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> Dans un article fondateur paru en 1977, G. Albrecht-Buehler décrivait un cil primaire à la surface de fibroblastes en migration, et remarquait que le cil est orienté parallèlement à la direction de migration des cellules. La présence d'un cil primaire a été notée sur les progéniteurs neuraux et sur les neurones postmitotiques depuis longtemps. Cependant, ce n'est que récemment qu'un cil primaire a été observé sur les interneurones corticaux en migration. Comme dans les fibroblastes, le cil des interneurones contrôle la direction de la migration. Il joue un rôle particulièrement important dans la réorientation des interneurones vers la plaque corticale. Le morphogène Shh (Sonic hedgehog), qui est exprimé dans les voies de migration des interneurones, est l'un des signaux qui contrôlent cette réorientation. < Les mouvements migratoires dans le cortex cérébral embryonnaireLe cortex cérébral comprend essentiellement deux populations de neurones : les neurones excitateurs et les interneurones inhibiteurs. Les neurones excitateurs sont organisés en couches parallèles à la surface du cortex. Ils sont produits localement et rejoignent la plaque corticale qui préfigure le cortex adulte ( Figure 1A, zone orange) en migrant le long des cellules de glie radiaire, leurs cellules progénitrices. On sait depuis une vingtaine d'années que les interneurones inhibiteurs GABA (acide -aminobutyrique)-ergiques sont générés en dehors du cortex, dans la partie ventrale du cerveau antérieur [3] ( Figure 1A). Ils naissent en majorité dans l'éminence ganglionnaire médiane (EGM), une structure qui s'efface chez l'embryon à la fin de la gestation, et dans deux autres régions identifiées plus récemment [4]. Ces trois régions produisent différentes classes d'interneurones qui migrent d'abord vers la frontière séparant le cerveau ventral et le cortex. Après avoir traversé cette frontière, les neurones se distribuent de part et d'autre de la plaque corticale et s'organisent en deux flux parallèles ( Figure 1A). Un flux dense occupe la zone marginale au-dessus de la plaque corticale. Un second flux, assez large, formé d'une cohorte de cellules migrant individuellement, s'établit le long de la zone proliférative. Régulièrement, des cellules quittent ces flux tangentiels et prennent une direction oblique ou radiale pour rejoindre et coloniser la plaque corticale sous laquelle se forme un flux supplé-mentaire. Les changements de trajectoire affectent à chaque instant un nombre limité de cellules de la cohorte, à tous les niveaux latéro-médians. Ces réorientations sont compatibles avec un processus stochastique, comme avec un mécanisme de sortie des flux tangentiels finement régulé. Transformations accompagnant la migration des neurones GABAergiquesPour se déplacer, les neurones GABAergiques embryonnaires étendent à l'avant un prolongement explorateur branché [5][6][7] (Figure 1B). Les neurones naissent et se multiplient au centre du cerveau dans le neuroépithélium bordant les ventricules, puis migrent vers les régions périphériques où ils s'orga...

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Arl13b in Primary Cilia Regulates the Migration and Placement of Interneurons in the Developing Cerebral Cortex

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Identification of a novel ARL13B variant in a Joubert syndrome-affected patient with retinal impairment and obesity

Identification of a novel ARL13B variant in a Joubert syndrome-affected patient with retinal impairment and obesity

Le cil primaire, orchestrateur de la morphogenèse cérébrale

Cils et migrations neuronales

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