Aspects moléculaires de la mort subite de l’adulte

Escande, Denis

doi:10.1051/medsci/2004206-7623

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“…Pour être efficace, l'activité des canaux ioniques doit être synchronisée dans le temps à la milliseconde près. Toute perturbation de leur coordination peut entraîner entre autres des arythmies [9]. Nos résul-tats contribuent donc à faire avancer les connaissances concernant la base de leur coordination temporelle interne.…”

Section: Coopérativité Pendant L'ouverture Du Canalunclassified

La spectroscopie de fluorescence pour détecter les changements de conformation en canaux unitaires

McGuire

Blunck

2009

Med Sci (Paris)

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Les canaux potassiques prennent part à un grand nombre de processus physiologiques de l'organisme humain et constituent ainsi une cible importante pour les médica-ments. Une bonne connaissance de la structure et des mécanismes moléculaires de ces protéines permet de mieux comprendre les maladies causées par une mutation de leurs gènes (par exemple le syndrome du « long QT », l'ataxie épisodique ou l'épilepsie) et de concevoir des médicaments plus efficaces et spécifiques pour traiter ces maladies. Les canaux potassiques sont des protéines membranaires formées de quatre sous-unités générale-ment identiques et pouvant céder le passage aux ions K + à travers la membrane cellulaire en réponse à un stimulus précis, le voltage, le pH ou un ligand spécifique (Figure 1A). Les canaux potassiques sensibles au voltage sont responsables entre autres de la signalisation électrique du système nerveux central. Ces canaux sont étudiés intensivement à l'échelle moléculaire afin de mieux comprendre les effets de leurs conformations sur leurs fonctions. De nombreuses études tendent à démontrer que les quatre sous-unités qui forment le pore s'ouvriraient simultané-ment, donc de façon coopérative [1,2] (Figure 1B). Le pore étant cependant relié à des régions du canal sensibles au potentiel électrique, il reste à déterminer si le pore même, indépendamment de tout autre structure qui lui serait liée, peut agir de manière coopérative. Afin d'étudier la question en l'absence des régions extérieures du pore, nous avons examiné le canal potassique bactérien KcsA [3] (Figure 1A), dont la structure minimale ne comporte que la région du pore et dont l'ouverture est modulée par le pH. Vu le haut degré de similitude de la structure tridimensionnelle du pore des canaux potassiques procaryotes et eucaryotes, ce canal ionique est souvent utilisé comme protéine modèle dans l'étude du passage des ions K + . Chacune des quatre sous-unités de KcsA est composée de deux hélices transmembranaires formant le pore ou la voie de passage des ions K + . Le canal s'ouvre lorsqu'il y a élar-gissement de la voie de passage des ions dans la région du helical bundle crossing ( Figure 1A) du côté intracellulaire de la protéine. Notre étude vise donc à mieux comprendre la coordination de l'ouverture des sous-unités dans la région intracellulaire. La spectroscopie de fluorescence pour mesurer l'ouverture et la fermeture d'un canalNous avons choisi de décrire le mouvement molécu-laire de quatre sous-unités identiques à l'aide de la

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Section: Coopérativité Pendant L'ouverture Du Canalunclassified

La spectroscopie de fluorescence pour détecter les changements de conformation en canaux unitaires

McGuire

Blunck

2009

Med Sci (Paris)

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“…Les tachycardies ventriculaires polymorphes catéchola-minergiques (TVPC) liées à des mutations des RyR2 repré-sentent un trouble du rythme assez rare qui, contrairement aux syndromes du QT long, n'est pas observé chez le nourrisson [35]. Les TVCP se révèlent plus tardivement, typiquement lors de l'effort ou du stress et en l'absence de toute altération morphologique ou structurale du myocarde, avec un risque élevé de mort subite fatale chez l'adolescent(e) et le(a) jeune adulte.…”

Section: Tachycardies Ventriculaires Polymorphes Catécholaminergiquesunclassified

“…) qui entraîne une repolarisation anormale du potentiel d'action [21,35]. Les TVPC sont liées principalement à une dérégulation des mouvements calciques intracellulaires, en particulier du fait d'une augmentation spontanée de l'activité des RyR2 générant une fuite de calcium y compris pendant la diastole.…”

Section: Tachycardies Ventriculaires Polymorphes Catécholaminergiquesunclassified

Récepteur de la ryanodine et dysfonctionnement myocardique

2008

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Le couplage excitation-contraction (CEC) est un mécanisme fondamental, caractéristique des cellules contractiles musculaires squelettiques et cardiaques. Il désigne l'ensemble des processus qui assurent la transformation du stimulus électrique (potentiel d'action, PA) en un signal intracellulaire permettant d'activer la contraction des myocytes. La dépolari-sation membranaire conduit à l'ouverture des canaux calciques de type L (aussi appelés récepteurs des dihydropyridines, DHPR) situés essentiellement sur des invaginations membranaires appelées tubules transverses. L'entrée de Ca 2+ qui en résulte est insuffisante pour déclencher la contraction. Elle est cependant suffisante pour activer l'ouverture du canal calcique du réticulum sarcoplasmique (RS), aussi appelé récepteur de la ryanodine, RyR, selon un mécanisme autocatalytique appelé CICR (Ca . Seule la protéine RyR2 est exprimée dans le coeur. C'est un récepteur homotétramérique (565 kDa par sous-unité). L'association quadrangulaire des sousunités dessine un pore central permettant la diffusion des ions Ca 2+ . La structure tridimensionnelle complète de cette macromolécule n'est pas encore connue. On sait cependant que chaque sous-unité est formée d'une partie transmembranaire carboxy-terminale formant le pore du canal et d'une large partie cytoplasmique amino-terminale appelée « pied », impliquée dans la régulation de l'activité du RyR2 par une interaction de type protéine-protéine (Figure 1) [2]. Chacune des sous unités est associée à des protéines régulatrices pour former un complexe macromoléculaire. L'intégrité de leur interaction avec les sous unités du RyR2 joue un rôle déterminant au cours de pathologies cardiaques. Les principales protéines régulatrices caractérisées à ce jour sont décrites ci-dessous.> Le calcium (Ca 2+ ) joue un rôle essentiel dans la contraction cardiaque. Il est stocké dans le réti-culum sarcoplasmique (RS) et libéré massivement à chaque battement cardiaque par le canal calcique du RS : le récepteur de la ryanodine de type 2 (RyR2). Ce canal est un homotétramère dont chacune des sous-unités, formant le pore, est associée à des protéines régulatrices telles que la calstabine 2, la calmoduline, la PKA, la CamKII, ou encore la calsequestrine, pour former un complexe macromoléculaire qui joue un rôle déterminant au cours de pathologies cardiaques. La modification de l'activité du canal ou de l'une de ses protéines régulatrices conduit à des troubles du rythme parfois fatals. La découverte d'une pharmacologie spécifique du RyR2 présente par conséquent un enjeu thérapeutique majeur. <

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