Association of DQw7 (DQB1*0301) with ocular cicatricial pemphigoid.

Abstract

Ocular cicatricial pemphigoid (OCP) is an autoimmune blistering disease that affects the conjunctiva and multiple mucous membranes. Class I and H and complement genetic markers of the major histocompatibility complex were studied in 20 Caucasian OCP patients and members of their families. Frequencies of individual alleles and common fixed or extended haplotypes in the patients were compared with those in normal family control haplotypes and with overall normal Caucasian haplotypes. The most striking increase compared with overall controls was noted in HLA-DQw3 (P = 0.006), unassociated with any extended haplotype. All but 1 of the 20 patients carried DQw3 in linkage with HLA-DR4 (increased significantly with P = 0.042 compared with overall normal genotype controls) or DR5. The DQw3, on analysis by restriction fragment length polymorphism in genomic DNA, was, in every instance, DQw7 (3.1, DQB1*0301). The frequency of DQB1*0301 in patient haplotypes compared with overall normal DR4 and DR5 DQw3-bearing haplotypes was statistically significantly increased (P < 0.003, relative risk = 9.6). The distribution of homozygotes and heterozygotes for DQB1*0301 among the patients was consistent with dominant but not recessive inheritance of DQB1*0301 or a gene, probably a class H allele, in linkage disequilibrium with it as the major histocompatibility complex susceptibility gene for OCP.Ocular cicatricial pemphigoid (OCP) is an autoimmune blistering disease that affects multiple mucous membranes (1-3). If not treated or treated inappropriately when it affects the eyes, it can cause blindness. The pathologic processes of chronic cicatrizing conjunctivitis and progressive conjunctival subepithelial fibrosis that characterize this disease result in severe xerosis of the eye and ocular keratinization.The deposition of immunoglobulins and complement components at the basement membrane zone (BMZ) (4-6) of the involved mucosa appears to be pathogenetic. Inflammatory mediators in the preocular tear film contribute to the final pathologic changes (3). Circulating antibodies to BMZ have been demonstrated in the serum of OCP patients, using skin and buccal mucosa as substrate (7,8).There have only been a few studies of HLA antigen frequencies in patients with OCP. The initial reports (6, 9) of an increased frequency of HLA-B12 (HLA-B44 or B45) were not confirmed in later studies (3, 10). Recently (11), we reported an increase in the frequency of the HLA-DR4 allele in OCP patients. In patients with pemphigus vulgaris, the increased frequency of DR4 is ascribable to the increased frequency oftwo haplotypes, SC21, DR4, DQw8] and SC31, DR4, DQw8], particularly in Ashkenazi Jewish patients (12). The first of these is a known extended haplotype (13) (a haplotype with fixed DNA over at least the HLA-B/DR interval) in this ethnic group. In a number of major histocompatibility complex (MHC) alleleassociated diseases, the increase in specific alleles is secondary to the increase in one or more extended haplotypes that carry suscepti...

Associação do sistema de histocompatibilidade humano com doenças oftalmológicas

“…A maior freqüência de alguns alelos pode ser secundária à sua inclusão em um haplótipo que abrange um alelo realmente associado à susceptibilidade à doença. Assim, tanto alelos como haplótipos podem funcionar como marcadores genéticos de doenças (13) . O quadro 1 mostra os principais antígenos e alelos HLA associados a susceptibilidade a uveíte anterior aguda, penfigóide cicatricial ocular, ceratocone de início na juventude e retinocoroidopatia "birdshot".…”

“…Penfigóide cicatricial ocular (PCO), variante do pênfigo membrano-mucoso (PMM) (32) , é uma doença auto-imune que forma bolhas e cicatrizes em conjuntiva, podendo causar perda da visão quando inadequadamente tratada (13) . Em caucasianos, os haplótipos HLA-DR4-DQw7 e -DR5-DQw7 (13) , especialmente o alelo HLA-DQB1*0301 (13,(33)(34)(35)(36) , são tidos como marcadores genéticos para essa doença.…”

“…Em caucasianos, os haplótipos HLA-DR4-DQw7 e -DR5-DQw7 (13) , especialmente o alelo HLA-DQB1*0301 (13,(33)(34)(35)(36) , são tidos como marcadores genéticos para essa doença. Segundo Ahmed et al (1991), o alelo em questão favorece a susceptibilidade ao PCO tanto em homozigose quanto em heterozigose, mostrando caráter dominante na influência sobre a doença (13) .…”

“…Em caucasianos, os haplótipos HLA-DR4-DQw7 e -DR5-DQw7 (13) , especialmente o alelo HLA-DQB1*0301 (13,(33)(34)(35)(36) , são tidos como marcadores genéticos para essa doença. Segundo Ahmed et al (1991), o alelo em questão favorece a susceptibilidade ao PCO tanto em homozigose quanto em heterozigose, mostrando caráter dominante na influência sobre a doença (13) . Chan et al (1997), encontraram diferenças significantes entre as freqüências do alelo HLA-DQB1*0301 em controles e pacientes portadores de PCO em combinação com diversas variantes do PMM (formas mucosa, mucosa-oral ou cutânea) (37) .…”

“…Chan et al (1997), encontraram diferenças significantes entre as freqüências do alelo HLA-DQB1*0301 em controles e pacientes portadores de PCO em combinação com diversas variantes do PMM (formas mucosa, mucosa-oral ou cutânea) (37) . É possível que a resposta auto-imune desses pacientes envolva o reconhecimento por linfócitos T de moléculas expressas pelo alelo HLA-DQB1*0301 ou por outros alelos HLA de classe II em desequilíbrio de ligação com o primeiro, as quais tenham afinidade com a membrana basal da conjuntiva facilitando a produção de anticorpos contra estas (13,38) . Apesar das evidentes associações do PCO com o alelo HLA-DQB1*0301, estudo realizado com gêmeos, dentre os quais apenas um era afetado pela doença, sugere que os fatores genéticos não são suficientes para o seu desenvolvimento, havendo também a participação de fatores ambientais (39) .…”