Association of genetic polymorphisms in CYP2E1, MPO, NQO1, GSTM1, and GSTT1 genes with benzene poisoning.

Abstract

Metabolic enzymes involved in benzene activation or detoxification, including NAD(P)H, quinone oxidoreductase 1 (NQO1), cytochrome P450 2E1 (CYP2E1), myeloperoxidase (MPO), glutathione-S-transferase mu-1 (GSTM1), and glutathione-S-transferase theta-1 (GSTT1), were studied for their roles in human susceptibility to benzene poisoning. The potential interactions of these metabolic enzymes with lifestyle factors such as cigarette smoking and alcohol consumption were also explored. We studied 156 benzene-poisoning patients and 152 workers occupationally exposed to benzene in South China. Sequencing, denaturing HPLC, restriction fragment-length polymorphism, and polymerase chain reaction were used to detect polymorphisms on the promoters and complete coding regions of NQO1, CYP2E1, MPO, and the null genotypes of GSTM1 and GSTT1. Seventeen single nucleotide polymorphisms (SNPs) were identified in NQO1, CYP2E1, and MPO genes, including 6 novel SNPs in CYP2E1 and MPO. Of the subjects who smoked and drank alcohol, an 8.15-fold [95% confidence interval (CI), 1.43-46.50] and a 21.50-fold (95% CI, 2.79-165.79) increased risk of benzene poisoning, respectively, were observed among the subjects with two copies of NQO1 with a C-to-T substitution in cDNA at nucleotide 609 (c.609 C>T variation; i.e., NQO1 c.609 T/T) compared to those with the heterozygous or wild (NQO1 c.609 C/T and c.609 C/C) genotypes. Our data also indicated that individuals with CYP2E1 c.-1293 C/C and c.-1293 G/C, and NQO1 c.609 T/T, and GSTT1 null genotypes tended to be more susceptible to benzene toxicity. Our results suggest that the combined effect of polymorphisms in NQO1, CYP2E1, and GSTT1 genes and lifestyle factors might contribute to benzene poisoning.

Are polymorphisms in metabolism protective or a risk for reduced white blood cell counts in a Chinese population with low occupational benzene exposures?

“…Individuals with variant alleles of rs3813867 and rs2031920 had lower WBC counts, although linear regression showed no apparent association between CYP2E1 polymorphisms and WBC. This finding is consistent with previous studies, 39 reporting that rs3813867 C/C and rs2031920 G/C genotypes tended to be more susceptible to benzene toxicity. Carriers of the heterozygous variant might be associated with an increased risk of acute lymphoblastic leukemia (OR52.8, 95% CI51.2-6.7).…”

“…Carriers of the heterozygous variant might be associated with an increased risk of acute lymphoblastic leukemia (OR52.8, 95% CI51.2-6.7). 39 For rs2031920, homozygous variants produced fewer metabolites of PH, E,E-muconic acid (MA), and HQ than homozygous wild types. 40 Our study found similar results; the variant allele of CYP2E1 in the promoter region (rs3813867, rs2031920) had lower levels of WBC counts.…”

Avaliação citogenética e molecular de trabalhadores intoxicados pelo benzeno

“…Esse efeito foi observado também em trabalhadores de uma refinaria de petróleo expostos a baixas concentrações de benzeno (0.5 ppm) com aumento na frequência de aneuploidias dos cromossomos 7 e 9 (Kim et al, 2010 (1293 C/C e 1293 G/C) e NQO1 (609 T/T) além da ausência do gene GSTM1 (GSTM1-nulo) tendem a ser mais suscetíveis à toxicidade do benzeno (Wan et al, 2002). Por outro lado, No mesmo dia era aplicado o questionário, adaptado de um estudo caso-controle conduzido na China (Rothman et.…”

“…Alguns autores sugerem que nas alterações histológicas da medula óssea há necessidade de pelo menos cinco anos de afastamento da fonte de exposição, para se observar ação reparadora dos danos ocorridos (Wan et al, 2002;Augusto et al, 2005 Os riscos da exposição ao benzeno parecem se estender também aos descendentes biológicos destes trabalhadores (Savitz et al, 1989 No grupo exposto foi informada a ocorrência de quatro abortos espontâneos, todos no primeiro trimestre de gestação, embora essa frequência não tenha sido estatisticamente diferente da observada no grupo controle, onde foram relatados quatro casos de abortos, sendo dois espontâneos e dois induzidos. Aumento na frequência de aborto espontâneo, por exposição paterna ao benzeno, foi relatado na literatura, principalmente em populações da China (Lindbohm et al, 1991).…”

“…Assim como, a detoxificação das quinonas pode ocorrer via NQO1 ou via enzimas da fase II de metabolização de xenobióticos como as GSTs, resultando em produtos menos tóxicos como as diidroquinonas (Ross et al, 2000). Outras enzimas de metabolização, incluindo CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 e epóxido hidrolase solúvel (sEH; EPHX2), podem converter o benzeno e seus metabólitos, no fígado, em outros metabólitos intermediários, que também podem contribuir para a toxicidade do benzeno (Sun et al, 2008 polimorfismo CYP2E1 e genótipo GSTT1 nulo (Wan et al, 2002). Esses resultados em relação ao NQO1 não foram confirmados em trabalho semelhante, também realizado na China (Sun et al, 2008).…”