Astroglial Control of the Antidepressant-Like Effects of Prefrontal Cortex Deep Brain Stimulation

Abstract

Although deep brain stimulation (DBS) shows promising efficacy as a therapy for intractable depression, the neurobiological bases underlying its therapeutic action remain largely unknown. The present study was aimed at characterizing the effects of infralimbic prefrontal cortex (IL-PFC) DBS on several pre-clinical markers of the antidepressant-like response and at investigating putative non-neuronal mechanism underlying DBS action. We found that DBS induced an antidepressant-like response that was prevented by IL-PFC neuronal lesion and by adenosine A1 receptor antagonists including caffeine. Moreover, high frequency DBS induced a rapid increase of hippocampal mitosis and reversed the effects of stress on hippocampal synaptic metaplasticity. In addition, DBS increased spontaneous IL-PFC low-frequency oscillations and both raphe 5-HT firing activity and synaptogenesis. Unambiguously, a local glial lesion counteracted all these neurobiological effects of DBS. Further in vivo electrophysiological results revealed that this astrocytic modulation of DBS involved adenosine A1 receptors and K+ buffering system. Finally, a glial lesion within the site of stimulation failed to counteract the beneficial effects of low frequency (30 Hz) DBS. It is proposed that an unaltered neuronal–glial system constitutes a major prerequisite to optimize antidepressant DBS efficacy. It is also suggested that decreasing frequency could heighten antidepressant response of partial responders.

Characterization of oscillatory changes in hippocampus and amygdala after deep brain stimulation of the infralimbic prefrontal cortex

“…Previous work has also showed that IL DBS also increased slow oscillatory activities within the stimulated area (Etiévant et al. ), which is thought to reflect synchronous changes in membrane potential caused by recurrent cortical activity (Sanchez‐Vives and McCormick ; Shu et al. ).…”

Stress‐induced structural and functional modifications of astrocytes—Further implicating glia in the central response to stress

“…Astrocytes are also known to influence sleep pressure through release of gliotransmitters acting on neuronal adenosine A1 receptors (Florian, Vecsey, Halassa, Haydon, & Abel, ; Halassa et al, ). This information is clinically relevant as the antidepressant effects of deep‐brain stimulation appear to be dependent on astrocyte function, specifically relating to gliotransmitter release acting on A1 receptors (Etiévant et al, ).…”

Modulation astrogliale de la stimulation cérébrale profonde dans la dépression

“…Nous avons mis en évidence, en perfusant du liquide cérébro-spinal enrichi en K + au niveau du site de stimulation, que l'action dépolarisante d'une forte concentration extracellulaire en K + semble altérer la capacité des cellules pyramidales 10 à répondre à une sollicitation à haute fréquence provoquée par une stimulation électrique à 130 Hz [9]. Ainsi, une altération de la fonction astrocytaire au niveau du site de lésion favorise l'accumulation du K + extracellulaire qui, en retour, induirait la dépolarisation de la membrane du neurone et le blocage des effets de la DBS (Figure 1).…”

“…L'ATP, considérée comme un transmetteur excitateur, est rapidement hydrolysée (après environ 200 ms) en adénosine grâce aux ectonucléotidases 3 présentes dans la fente synaptique. L'adénosine agit principalement comme un puissant inhibiteur de la transmission synaptique en activant les récepteurs adénosine 4 marqueurs précliniques de la réponse antidépressive : la DBS dans le CPF-IL induit une rapide augmentation de la neurogenèse hippocampique 7 , renverse les effets du stress sur la métaplasti-cité synaptique 8 de l'hippocampe, augmente les oscillations basses fréquences spontanées dans le CPF-IL ainsi que la fréquence de décharge des neurones sérotoninergiques et la synaptogénèse dans le raphé dorsal 9 . Or, nous avons également démontré que toutes ces modifications neuronales induites par la DBS dépendent de l'intégrité du système astrocytaire à l'endroit de la stimulation.…”

“…La réponse de type antidépressive induite par la DBS chez l'homme peut ainsi être modélisée par la stimulation, chez le rat, de la partie infralimbique du cortex préfrontal (CPF-IL). Utilisée de façon aiguë, une stimulation de courte durée dans le CPF-IL produit un effet antidé-presseur dans le test de nage forcée 5 [9]. Utilisée de façon chronique, la DBS est capable de renverser l'état d'anhé-donie 6 induit par des stress chroniques, un modèle de dépression bien validé [10].…”