Asymmetrische Synthese der Nakijichinone – selektive Inhibitoren des Her-2/Neu-Protoonkogens

Abstract

Extrazelluläre Wachstumssignale werden in vielen Fällen von Transmembranrezeptoren mit Tyrosinkinase-Aktivität erkannt. Diese Proteine lösen zahlreiche intrazelluläre Signalkaskaden aus, die Zellwachstum, Proliferation und andere genetische Programme regulieren. [1] Eine Fehlregulierung dieser Signalketten kann zur Entwicklung von Krankheiten beitragen oder diese gar hervorrufen. Zum Beispiel steht eine erhöhte Rezeptor-Tyrosinkinase-Aktivität in en-gem Zusammenhang mit der Carcinogenese und verstärktem Tumorwachstum. [2] Ein besonders wichtiges Beispiel hierfür ist das Her-2/Neu-Protoonkogen (auch als erbB-2 bezeichnet). Dieser Rezeptor ist in ca. 30 % aller primären Brust-, Eierstock-und Magencarcinome sehr stark überexprimiert. [1, 3, 4] Die verstärkte Expression korreliert eng mit dem klinischen Verhalten dieser Neoplasmen, so daû Tumoren mit Her-2-Amplifizierung agressiver sind und mit einer niedrigeren Überlebensquote der Patienten einhergehen. Verbindungen, die selektiv die Her-2-Aktivität blockieren können, sind daher von gröûter Bedeutung für die Entwicklung neuer Cytostatika; [1,2, 5] ein monoklonaler Antikörper gegen Her-2 wurde von Genentech bereits für eine revolutionäre Behandlung von Brustkrebs in die Klinik eingeführt. Darüber hinaus können solche Wirkstoffe wahrscheinlich als wertvolle Sonden für die Analyse von Signalpfaden fungieren. [2, 6, 7] Bisher sind nur wenige Naturstoffe mit intrinsischer Tyrosinkinase-inhibierender Aktivität isoliert worden, und insbesondere wurde noch kein Naturstoff, der Her-2 inhibiert, synthetisiert. [2, 6] Die Nakijichinone 1 a ± d (siehe Schema 1) wurden jedoch als selektive Inhibitoren der Her-2/Neu-Kinase identifiziert. Sie weisen eine ausgeprägte Cytotoxizität gegen L-1210-Leukämiezellen der Maus und menschliche KB-Epidermoid-Carcinomazellen auf. [8] Hier beschreiben wir die erste enantioselektive Totalsynthese der Nakijichinone.Die Nakijichinone enthalten drei grundlegende Strukturelemente: eine Aminosäure, eine zentrale para-chinoide Einheit und ein Diterpenoidsystem. Um ein hohes Maû an Konvergenz zu erreichen, wurden die Nakijichinone retrosynthetisch zunächst in Isospongiachinon 2, einen an sich schon interessanten Naturstoff, [9] und eine Aminosäure zerlegt, die im letzten Schritt der Synthese durch konjugierte Addition an den in 2 vorhandenen vinylogen Methylester eingeführt werden kann (Schema 1). [8] Weiterhin war vorgesehen, das selektiv funktionalisierte chinoide System durch Oxidation einer Tetramethoxy-substituierten aromatischen Vorstufe 3 zu einer 1,4-Dicarbonylverbindung und nachfolgende selektive Verseifung einer der beiden dabei gebildeten vinylogen Esterfunktionen herzustellen. Für die Synthese der Diterpeneinheit und ihre Kupplung mit dem Alkoxy-substituierten Aren kam die reduktive Alkylierung des a,b-ungesättigten Ketons 4 vom Wieland-Miescher-Typ mit einem Benzylhalogenid 5 zum Einsatz. Diese Strategie hatte sich bereits bei der Herstellung verwandter Naturstoffe bewährt. [10] Schlieûlich beabsichtigten wir, die endocyclische 3,4...