Autophagy Receptor NDP52 Regulates Pathogen-Containing Autophagosome Maturation

Abstract

Xenophagy, an essential anti-microbial cell-autonomous mechanism, relies on the ability of the autophagic process to selectively entrap intracellular pathogens within autophagosomes to degrade them in autolysosomes. This selective targeting is carried out by specialized autophagy receptors, such as NDP52, but it is unknown whether the fusion of pathogen-containing autophagosomes with lysosomes is also regulated by pathogen-specific cellular factors. Here, we show that NDP52 also promotes the maturation of autophagosomes via its interaction with LC3A, LC3B, and/or GABARAPL2 through a distinct LC3-interacting region, and with MYOSIN VI. During Salmonella Typhimurium infection, the regulatory function of NDP52 in autophagosome maturation is complementary but independent of its function in pathogen targeting to autophagosomes, which relies on the interaction with LC3C. Thus, complete xenophagy is selectively regulated by a single autophagy receptor, which initially orchestrates bacteria targeting to autophagosomes and subsequently ensures pathogen degradation by regulating pathogen-containing autophagosome maturation.

Intracellular Salmonella induces aggrephagy of host endomembranes in persistent infections

“…4B). -CALCOCO2, an autophagy receptor that targets cytosolic bacteria and damaged or broken vacuoles, 28,29 was also absent in the LGP C aggregates and nearby SCV at the same postinfection time, 8 h (Fig. 4C).…”

“…28 Ubiquitinated components on the pathogen surface and LGALS8 act as danger sensors recognized by diverse autophagy receptors, including CALCOCO2/NDP52, SQSTM1/p62, OPTN/optineurin and CALCOCO3/TAX1BP1. 23,[29][30][31] Diacylglycerol (DAG) signaling can also target S. Typhimurium to xenophagy. 32 These xenophagy events occur at early stages of the infection, 1 to 2 h after bacterial invasion of the epithelial cell.…”

NDP52, autophagie et pathogènes

“…En liant la myosine VI, la seule myosine motrice permettant un mouvement rétrograde des endosomes via son interaction avec la protéine endosomale TOM-1 (target of Mybl) [12], NDP52 est physiquement associée à la voie endo-lysosomale. En liant un membre des ATG8, NDP52 connecte alors l'endosome à l'autophagosome et permet leur fusion, promouvant ainsi la maturation autophagique [11]. Ainsi, pour que la xénophagie de S. typhimurium soit complète, il faut non seulement que la bactérie soit isolée au sein d'un autophagosome, mais également qu'elle soit dégradée.…”

“…Il reste à déterminer avec précision comment NDP52 régule la fusion à proprement parler, et comment s'opère le lien fusionnel entre l'amphisome et le lysosome (Figure 2). Il est à noter que NDP52 régule également la maturation de l'autophagosome indépendamment d'infections bactériennes [11]. Dans la mesure où des dysfonctionnements de l'autophagie sont associés à de nombreuses pathologies [13], ces travaux, qui apportent des réponses sur les mécanismes moléculaires de l'autophagie, pourraient ouvrir de nouvelles perspectives pour la compréhension des processus pathologiques associés à des altérations de l'autophagie.…”

“…Il apparaît ainsi essentiel pour la cellule de rapidement et efficacement réguler la maturation de l'autophagosome contenant la bactérie, afin de la détruire. Nous avons montré que, indépendamment de sa fonction de récepteur autophagique, NDP52 a éga-lement la capacité de réguler la fusion entre l'autophagosome et un lysosome [11]. NDP52 possède deux domaines essentiels à la maturation des autophagosomes : un domaine de liaison à la myosine VI, et un autre capable de à la protéine LC3C (appelé domaine CLIR), concentre la vésicule endommagée avec la bactérie au sein d'un phagophore en croissance [9].…”