Bases Moleculares da Hiperplasia Adrenal Congênita

Abstract

RESUMOHiperplasia adrenal congênita (HAC) é uma doença autossômica recessiva decorrente da alteração de enzimas que participam da síntese do cortisol. As manifestações podem ser causadas pela deficiência do cortisol e, em alguns casos, aldosterona e pelo acúmulo de precursores. O objetivo desta revisão é apresentar os mecanismos moleculares dos principais defeitos enzimáticos envolvidos na etiopatogênese da HAC. A deficiência da 21-hidroxilase (21OH) ocorre em 95% dos casos de HAC. Existem dois genes que codificam o P450c21: um ativo, CYP21, e um pseudogene CYP21P. Ambos são altamente homólogos (98%), o que favorece o emparelhamento desigual dos cromossomos homólogos durante a meiose, levando a duplicações e/ou deleções ou conversões desses genes. Adicionalmente, foram também descritas mutações de ponto, muitas delas presentes no pseudogene sugerindo microconversões. Mutações no gene CYP11B1 causam HAC por deficiência da 11β-hidroxilase, forma esta que corresponde a 5% dos casos. Algumas mutações são recorrentes, situando-se principalmente entre os exons 6-8 que representaria uma área hot-spot no gene CYP11B1. A deficiência de 17-hidroxilase é causada por mutações no gene CYP17, que codificam uma proteína alterada, levando a deficiência total ou parcial de 17-hidroxilação e 17,20-liase ou deficiência isolada de 17,20-liase. Finalmente, deficiência de 3β-HSD é causada por mutações no gene HSD3B2, que codifica a enzima 3β-HSD tipo II e estas mutações têm sido associadas tanto com a forma clássica como com a forma não clássica da deficiência da 3β-HSD. Congenital adrenal hiperplasia (CAH) is a recessive autossomic disease caused by inherited defects in cortisol biosynthesis. The manifestations are caused both by the deficient synthesis of cortisol, and sometimes of aldosterone, and by accumulation of the precursor steroids. The objective of this review is to present the molecular mechanisms of the main enzymatic defects involved in the etiopathogenesis of CAH. Deficiency of 21-hydroxylase (21OH) accounts for more than 95% of all cases of CAH. The human genome contains two CYP genes: one active, CYP21, and a pseudogene, CYP21P. Both are highly homologous (98%), facilitating recombination events during meiosis, leading to duplication and/or deletion or conversion of these genes. Additionally, point mutations have also been described. Deficiency of 11β-hydroxylase (11βOH) is caused by mutations in the CYP11B1 gene, and accounts for 5% of all cases. Some mutations are recurrent, and mainly located on exons 6-8, which is considered a hot-spot area in CYP11B1 gene. Deficiency of 17α-hydroxylase (17OH) is caused by mutations in the CYP17 gene, producing a truncated or impaired protein. These mutations have been described in patients with combined defi-

Causas raras de pseudo-hermafroditismo feminino: quando suspeitar?

“…Outra fonte de erro diagnós-tico é a presença de discreta elevação dos níveis de 17OH-progesterona e como os níveis de 11-desoxicortisol e DOC não são freqüentemente mensurados, o diagnóstico errôneo de deficiência de 21OH é geralmente realizado (12,15). Os valores de cortisol basal, em geral, são baixos ou encontram-se dentro da faixa de valores normais, ao passo que os valores de ACTH apresentam-se muito acima da normalidade, assim como os dos compostos androgênicos plasmáticos como a testosterona e o sulfato de desidroepiandrosterona (11). Devemos ressaltar que o valor basal extremamente elevado de 11-desoxicortisol é fundamental para a definição do diagnóstico de deficiência de 11OH, tornando desnecessários os valores após teste com ACTH.…”

“…Os demais alelos devem apresentar mutações desconhecidas e requerem estudos de seqüenciamento do gene CYP21 como relatadas nas diferentes populações, incluindo a brasileira (1,9,10). Neste artigo, a deficiência de 21OH não será discutida, pois sugerimos para detalhes sobre diagnóstico clínico e molecular da deficiência de 21OH a leitura de recente publicação nos ABE&M (11).…”

Análise de um radioimunoensaio iodado para determinação de 11-deoxicortisol

“…A hiperplasia adrenal congênita por deficiência de 11β-hidroxilase (HAC-11OHD) é uma doença autossômica recessiva descrita pela primeira vez em 1955 por Eberlein e Bongiovani (1,2) e compreende cerca de 5% a 8% dos casos de HAC, com uma incidên-cia de aproximadamente um entre 100.000 nascidos vivos (3,4).…”

“…O diagnóstico da HAC-11OHD deve ser realizado por meio da dosagem de 11-desoxicortisol (3,4), a qual é pouco disponível e apresenta alto custo, de modo que os níveis desse hormônio frequentemente não são mensurados em pacientes com ambiguidade genital. Pacientes com HAC-11OHD geralmente apresentam níveis elevados de 17OHP, acarretando diagnóstico equivocado de HAC-21OHD (3).…”

O discurso biomédico e o da construção social na pesquisa sobre intersexualidade

“…O discurso biomédico e o da construção social na pesquisa sobre intersexualidade 1163 notas 1 Terminologia médica para se referir a uma das possíveis causas da intersexualidade. Segundo Mello et al (2002), a HAC é uma doença autossômica recessiva decorrente da alteração de enzimas que participam da síntese do cortisol. Em uma de suas formas de expressão, a HAC possibilita a virilização pré-natal da genitália externa no sexo feminino.…”