Biology and Pathology of the Weaver Mutant Mouse

Triarhou, Lazaros C.

doi:10.1007/978-1-4615-0699-7_2

Cited by 9 publications

(11 citation statements)

References 106 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…A single gene point mutation (G156S) in the G-protein-coupled inward-rectifying potassium channel of wv/wv mice [23] induces loss of the external granular layer neurons in the cerebellum [25,37] and dopaminergic cells in the striatum [17,28,40,43]. As a consequence of progressive dopaminergic degeneration, wv/wv mice exhibit instability of gait, poor limb coordination, and resting and intention tremors [39], similar to those observed in PD and chronic drug addiction [12,21].…”

Section: Homozygous Weaver Mutant (Wv/wv) Mice and Pdmentioning

confidence: 99%

Metallothionein-mediated neuroprotection in genetically engineered mouse models of Parkinson's disease

Ebadi

Brown‐Borg

Refaey

et al. 2005

Molecular Brain Research

102

View full text Add to dashboard Cite

Parkinson's disease is characterized by a progressive loss of dopaminergic neurons in the substantia nigra zona compacta, and in other sub-cortical nuclei associated with a widespread occurrence of Lewy bodies. The cause of cell death in Parkinson's disease is still poorly understood, but a defect in mitochondrial oxidative phosphorylation and enhanced oxidative and nitrative stresses have been proposed. We have studied control(wt) (C57B1/6), metallothionein transgenic (MTtrans), metallothionein double gene knock (MTdko), alpha-synuclein knock out (alpha-syn(ko)), alpha-synuclein-metallothionein triple knock out (alpha-syn-MTtko), weaver mutant (wv/wv) mice, and Ames dwarf mice to examine the role of peroxynitrite in the etiopathogenesis of Parkinson's disease and aging. Although MTdko mice were genetically susceptible to 1, methyl, 4-phenyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) Parkinsonism, they did not exhibit any overt clinical symptoms of neurodegeneration and gross neuropathological changes as observed in wv/wv mice. Progressive neurodegenerative changes were associated with typical Parkinsonism in wv/wv mice. Neurodegenerative changes in wv/wv mice were observed primarily in the striatum, hippocampus and cerebellum. Various hallmarks of apoptosis including caspase-3, TNFalpha, NFkappaB, metallothioneins (MT-1, 2) and complex-1 nitration were increased; whereas glutathione, complex-1, ATP, and Ser(40)-phosphorylation of tyrosine hydroxylase, and striatal 18F-DOPA uptake were reduced in wv/wv mice as compared to other experimental genotypes. Striatal neurons of wv/wv mice exhibited age-dependent increase in dense cored intra-neuronal inclusions, cellular aggregation, proto-oncogenes (c-fos, c-jun, caspase-3, and GAPDH) induction, inter-nucleosomal DNA fragmentation, and neuro-apoptosis. MTtrans and alpha-Syn(ko) mice were genetically resistant to MPTP-Parkinsonism and Ames dwarf mice possessed significantly higher concentrations of striatal coenzyme Q10 and metallothioneins (MT 1, 2) and lived almost 2.5 times longer as compared to control(wt) mice. A potent peroxynitrite ion generator, 3-morpholinosydnonimine (SIN-1)-induced apoptosis was significantly attenuated in MTtrans fetal stem cells. These data are interpreted to suggest that peroxynitrite ions are involved in the etiopathogenesis of Parkinson's disease, and metallothionein-mediated coenzyme Q10 synthesis may provide neuroprotection.

show abstract

Section: Homozygous Weaver Mutant (Wv/wv) Mice and Pdmentioning

confidence: 99%

Metallothionein-mediated neuroprotection in genetically engineered mouse models of Parkinson's disease

Ebadi

Brown‐Borg

Refaey

et al. 2005

Molecular Brain Research

102

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…Στη συνέχεια, όμως, παρατηρήθηκαν κυτταροαρχιτεκτονικές ανωμαλίες στην παρεγκεφαλίδα των ετεροζυγωτών (wv/+) μυών, οι οποίες ήταν μικρότερου βαθμού από αυτές των ομοζυγωτών και, έτσι, η μετάλλαξη χαρακτηρίστηκε ως ατελώς επικρατής ή ημιεπικρατής (Smeyne and Goldowitz, 1990). (Triarhou, 2002). Μελέτες γονιδίων τα οποία βρίσκονται στο χρωμόσωμα 16 κοντά στο γενετικό τόπο wv (μεταξύ των οποίων και της βAPP) έχουν δείξει, ότι η έκφραση τους δεν επηρεάζεται από την παρουσία του γειτονικού μεταλλαγμένου γονιδίου wv (Sola, 1993).…”

Section: αιτιολογίαunclassified

“…Κυτταρικός θάνατος δεν παρατηρείται στην κοιλιακή καλυπτρική περιοχή (Α10) και στον οπίσθιο ερυθρό πυρήνα (Α8) στην ηλικία των 20 ημερών, ενώ στην ηλικία των 3 μηνών το ποσοστό εκφύλισης στις παραπάνω περιοχές είναι 26% και 56% και στο τέλος του δεύτερου έτους ζωής φθάνει το 35% και 60%, αντίστοιχα (Triarhou, 2002).…”

Section: αιτιολογίαunclassified

Επίδραση Της Χρόνιας Ντοπαμινεργικής Εκφύλισης Στη Φωσφορυλίωση Των Υποδοχέων Γλουταμινικού Οξέος

Koutsokera¹

View full text Add to dashboard Cite

Ο μυς weaver αποτελεί ένα γενετικό ζωϊκό μοντέλο της νόσου Parkinson που χαρακτηρίζεται από προοδευτική εκφύλιση των κυττάρων της μελαινοραβδωτής ντοπαμινεργικής οδού. Η μεταβολή της γλουταμινεργικής διαβίβασης στο κύκλωμα των βασικών γαγγλίων ως απόκριση στη ντοπαμινεργική εκφύλιση έχει προταθεί ότι εμπλέκεται στην παθοφυσιολογία της νόσου Parkinson. Οι ιδιότητες των υποδοχέων του γλουταμινικού εξαρτώνται από τη σύνθεση των υπομονάδων τους και τη φωσφορυλίωσή αυτών, καθώς και από τη σύνθεση του πρωτεϊνικού συμπλόκου που σχηματίζεται ενδοκυττάρια μετά την ενεργοποίηση των υποδοχέων, μέρος του οποίου είναι η ασβεστιοεξαρτώμενη κινάση της καλμοδουλίνης ΙΙ (CaMKII), ένα μόριο σημαντικό στη συναπτική πλαστικότητα.Στην παρούσα διατριβή μελετήσαμε, με την μέθοδο της ανοσοαποτύπωσης, σε ολικό ομογενοποίημα ραβδωτού μυών weaver και φυσιολογικών, τις αλλαγές που παρατηρούνται στην πρωτεϊνική έκφραση και φωσφορυλίωση των υπομονάδων των υποδοχέων του γλουταμινικού και της αCaMKII στις ηλικίες των 3 και 6 μηνών. Στην ηλικία των 3 μηνών αναδείχθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση στους μύες weaver σε σχέση με τους φυσιολογικούς των πρωτεϊνικών επιπέδων των υπομονάδων GluN2A και GluN2B του υποδοχέα NMDA κατά 74% και 92% και της υπομονάδας GluA1 του υποδοχέα AMPA κατά 108%. Στην ηλικία των 6 μηνών, δεν ανευρέθησαν αλλαγές στο ραβδωτό των μυών weaver στα επίπεδα έκφρασης των GluN2A και GluA1, ενώ παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση της GluN2B κατά 21%. Επιπλέον, στην ηλικία των 3 μηνών αναδείχθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση των επιπέδων φωσφορυλίωσης της GluN2B στη σερίνη 1303 κατά 40% και της GluA1 στις σερίνες 831 και 845 κατά 40% και 38%, αντίστοιχα, στους μύες weaver σε σχέση με τους φυσιολογικούς, ενώ στην ηλικία των 6 μηνών αύξηση της φωσφορυλιωμένης GluN2B κατά 22%. Επιπρόσθετα, τα αποτελέσματά μας ανέδειξαν στο ραβδωτό των μυών weaver στατιστικά σημαντική αύξηση της φωσφoρυλίωσης της αCaMKII στη θρεονίνη 286 κατά 176%, ενώ τα επίπεδα της ολικής CaMKII δεν παρουσίασαν στατιστικά σημαντική διαφορά είτε στους 3 είτε στους 6 μήνες. Τα αποτελέσματα μας υποδεικνύουν ότι διακριτοί βαθμοί εκφύλισης των ντοπαμινεργικών νευρώνων επηρεάζουν με διαφορετικό τρόπο την έκφραση και φωσφορυλίωση των υποδοχέων γλουταμινικού και της αCaMKII στο ραβδωτό. Τα ευρήματα σε αυτό το γενετικό παρκινσονικό μοντέλο προτείνουν ότι η γλουταμινεργική διαβίβαση στο ραβδωτό παίζει πιθανά σημαντικό ρόλο στη συναπτική πλαστικότητα και στην κινητική συμπεριφορά, που έπονται της σταδιακής και χρόνιας έλλειψης ντοπαμίνης στη νόσο Parkinson, με βιοχημικά επακόλουθα πέρα από αυτά που παρατηρούνται στα οξέα τοξικά μοντέλα.

show abstract

“…Η έξω κοκκιώδης στιβάδα, παραμένει στους μύες weaver για μία εβδομάδα παραπάνω περίπου, απ' ότι στους φυσιολογικούς. H παρεγκεφαλίδα των ενηλίκων μυών weaver στερείται έσω κοκκιώδους στιβάδας, με εξαίρεση τις πιο ακραίες πλευρικές περιοχές των ημισφαιρίων της όπου η απώλεια των κοκκιωδών κυττάρων είναι λιγότερη(Triarchou, 2002). Στους ετεροζυγώτες μύες weaver παρατηρείται μειωμένη συχνότητα μετανάστευσης και ένας ενδιάμεσος βαθμός κυτταρικού θανάτου των κοκκιωδών κυττάρων.…”

unclassified

“…Στους ετεροζυγώτες μύες weaver παρατηρείται μειωμένη συχνότητα μετανάστευσης και ένας ενδιάμεσος βαθμός κυτταρικού θανάτου των κοκκιωδών κυττάρων. Τα κοκκιώδη κύτταρα ανευρίσκονται ανάμεσα στην μοριακή στιβάδα και στη στιβάδα των κυττάρων Purkinje(Triarchou, 2002).μεταλλαγμένου διαύλου GIRK2. Παρόλο όμως, που ο δίαυλος αυτός έχει δειχθεί ότι εκφράζεται σε όλα τα κύτταρα της έξω κοκκιώδους στιβάδας, μόνο τα προμεταναστευτικά κύτταρα που βρίσκονται κοντά στη μέση γραμμή (midline) γνωστό ότι όταν συμμετέχει στη σύσταση του υποδοχέα NMDA, αυξάνει την διαπερατότητά του σε ιόντα Ca 2+ , καθιστώντας τα κύτταρα περισσότερο ευάλωτα στην τοξικότητα από υπερδιέγερση.…”

unclassified

Μελέτη βιοχημικών και μοριακών μηχανισμών σε εγκεφαλικές περιοχές στη μετάλλαξη ντοπαμινεργικής απονεύρωσης του μυός “Weaver”

Κανελλόπουλος¹

View full text Add to dashboard Cite

Biology and Pathology of the Weaver Mutant Mouse

Cited by 9 publications

References 106 publications

Metallothionein-mediated neuroprotection in genetically engineered mouse models of Parkinson's disease

Metallothionein-mediated neuroprotection in genetically engineered mouse models of Parkinson's disease

Επίδραση Της Χρόνιας Ντοπαμινεργικής Εκφύλισης Στη Φωσφορυλίωση Των Υποδοχέων Γλουταμινικού Οξέος

Μελέτη βιοχημικών και μοριακών μηχανισμών σε εγκεφαλικές περιοχές στη μετάλλαξη ντοπαμινεργικής απονεύρωσης του μυός “Weaver”

Contact Info

Product

Resources

About