Cardiomyopathies associated with the DES gene mutations: molecular pathogenesis and gene therapy approaches

Abstract

Кардиомиопатия -широко распространенная группа заболеваний сердечно-сосудистой системы. Генетически обусловленные кардиомиопатии связывают с нарушениями более чем в 100 различных генах, в том числе в гене DES, кодирующем белок десмин -один из основных белков промежуточных филаментов, обеспечивающих структурную и функциональную целостность миоцитов. Мутации в гене DES приводят к развитию десминзависимых кардиомиопатий, характеризующихся высокой степенью тяжести течения и неблагоприятным прогнозом. До настоящего времени специфического лечения кардиомиопатии не разработано. Имеющиеся консервативные и хирургические подходы направлены на замедление темпов прогрессирования сердечной недостаточности и профилактику внезапной сердечной смерти, но их эффективность ограничена. Развитие методов генотерапии и геномного редактирования может способствовать созданию эффективных методов этиотропной терапии десминопатий. Опубликован ряд работ, посвященных применению методов генотерапии при кардиомиопатиях различной генетической природы, включая ассоциированные с мутациями в гене DES. В области терапии десминопатий методы геномного редактирования пока не используются. Тем не менее многообещающие результаты получены при использовании систем редактирования CRISPR/Cas9 и TALEN для коррекции "gain-of-function" мутаций в некоторых других генах, таких как MYBPC3 и PLN. Имеются данные, указывающие на возможность улучшения симптоматики десминзависимой кардиомиопатии, вплоть до бессимптомного течения после нокаута мутантного аллеля с сохранением функции белка за счет экспрессии только нормального аллеля. Мы считаем, что подходы, основанные на технологии геномного редактирования, представляют собой перспективное направление для разработки эффективных специфических методов лечения десминопатий.Ключевые слова: кардиомиопатия, десмин, десминопатия, медицинская генетика, генная терапия, геномное редактирование, CRISPR/ Cas9Для цитирования: Кочергин-Никитский КС, Заклязьминская ЕВ, Лавров АВ, Смирнихина СА. Кардиомиопатии, ассоциированные с мутациями гена десмина: молекулярный патогенез и генотерапевтические подходы. Альманах клинической медицины. 2019;47 (7):603-13.