CD28 and CTLA‐4 coreceptor expression and signal transduction

Abstract

T-cell activation is mediated by antigen-specific signals from the TCRzeta/CD3 and CD4-CD8-p56lck complexes in combination with additional co-signals provided by coreceptors such as CD28, inducible costimulator (ICOS), cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4), programmed death (PD-1), and others. CD28 and ICOS provide positive signals that promote and sustain T-cell responses, while CTLA-4 and PD-1 limit responses. The balance between stimulatory and inhibitory co-signals determines the ultimate nature of T-cell responses where response to foreign pathogen is achieved without excess inflammation and autoimmunity. In this review, we outline the current knowledge of the CD28 and CTLA-4 signaling mechanisms [involving phosphatidylinositol 3 kinase (PI3K), growth factor receptor-bound protein 2 (Grb2), Filamin A, protein kinase C theta (PKCtheta), and phosphatases] that control T-cell immunity. We also present recent findings on T-cell receptor-interacting molecule (TRIM) regulation of CTLA-4 surface expression, and a signaling pathway involving CTLA-4 activation of PI3K and protein kinase B (PKB)/AKT by which cell survival is ensured under conditions of anergy induction.

Rôle de CTLA-4 dans la cosignalisation négative du système immunitaire

“…La partie intracytoplasmique (IC) de CD28 (41 acides aminés chez l'homme) ne comporte aucune activité enzymatique démontrée, mais l'analyse de la séquence peptidique a permis d'y identifier des motifs qui lui permettent de s'associer à des enzymes et des protéines adaptatrices impliquées dans la transmission du signal intracellulaire. Parmi les motifs les plus importants, on peut citer YMNM qui rend compte, après la phosphorylation de la tyrosine, de la fixation des domaines SH2 de la sous-unité p85 de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) et de Grb2 et GADS (Grb2-related adaptor downstream of Shc) [10,11]. Deux motifs riches en proline, PRRP et PYAP, recrutent les domaines SH3 des PTK (protéine tyrosine kinase) Tec et Itk (PRRP) et Lck et Grb2 (PYAP) ainsi que la filamine A (FLNA) [11].…”

“…Parmi les motifs les plus importants, on peut citer YMNM qui rend compte, après la phosphorylation de la tyrosine, de la fixation des domaines SH2 de la sous-unité p85 de la phosphoinositide 3-kinase (PI3K) et de Grb2 et GADS (Grb2-related adaptor downstream of Shc) [10,11]. Deux motifs riches en proline, PRRP et PYAP, recrutent les domaines SH3 des PTK (protéine tyrosine kinase) Tec et Itk (PRRP) et Lck et Grb2 (PYAP) ainsi que la filamine A (FLNA) [11]. L'activité PI3K régule des fonctions comme la progression dans le cycle cellulaire, l'inhibition de l'apoptose, le métabolisme cellulaire et la production de cytokines [12,13].…”

“…L'activité PI3K régule des fonctions comme la progression dans le cycle cellulaire, l'inhibition de l'apoptose, le métabolisme cellulaire et la production de cytokines [12,13]. Cependant, le recrutement de Grb2 et des PTK participe à la régulation des petites protéines GTPases et de réarran-gements du cytosquelette [11]. La PKC-θ est une molécule de signalisation « pivot » dans le mécanisme d'action de CD28, dont le rôle a été maladies auto-immunes.…”

“…Ces mécanismes sont à rapprocher de ceux qu'utilise CTLA-4 dans la régulation de la formation de radeaux (rafts) et le recrutement de ZAP-70. De même, l'inhibition des signaux, dits stop, induits par le TcR et décrits par le groupe de C. Rudd pourraient dépendre de mécanismes semblables d'inhibition d'une signalisation cellulaire efficace via la prévention de la costimulation CD28 [11].…”

“…Ces signaux intracellulaires régulent des activités kinase comme la PI3K et JNK sans que les bases structurales n'en soient clairement apportées (Figure 4) [11]. …”