Chinese familial central precocious puberty with hyperuricemia due to recurrent DLK1 mutation: Case report and review of the literature

Abstract

The beginning of puberty is influenced by many factors, among which genetic factors are the most prominent (Aguirre & Eugster, 2018). The genetic contribution to pubertal timing is supported by the strong correlation between the ages that children and their parents begin puberty. Twin studies demonstrated a higher concordance of the timing of development of secondary sexual characteristics, including menarche in girls, in monozygotic compared to dizygotic twins, which also provides the basis for gene regulation of puberty onset (Dvornyk & Waqar

Caracterização clínica e genética da puberdade precoce central familial

“…Mutações inativadoras do DLK1 associadas a PPC foram reportadas em poucos estudos e são atualmente consideradas um causa rara de PPC familial ou esporádica. 29,[86][87][88][89] Mutações neste gene foram identificadas em 6% dos pacientes e 4% das famílias neste estudo. Como esperado, todos os pacientes com mutações neste gene de imprinting materno tiveram transmissão paterna da PPC, e a prevalência de mutações dentro do grupo com PPC de transmissão paterna foi notavelmente maior: 13% dos pacientes e 10% das famílias.…”

“…[65][66][67][68] Em contraste, a expressão do Dlk1 no MBH e POA aumentou em camundongos machos e fêmeas entre a infância e a idade adulta, confirmando achados prévios de Villanueva et al 92 Esse padrão de crescente expressão ao longo da maturação sexual foi inesperado, uma vez que mutações inativadoras do DLK1 levam à reativação prematura do eixo HHG. 29,[86][87][88][89] Curiosamente, um estudo previamente realizado pela fêmeas, assim como durante a maturação puberal das fêmeas. Além disso, camundongos Dlk1-KO tiveram concentrações séricas indetectáveis ou muito baixas dessa proteína, de maneira similar aos pacientes portadores de mutações inativadoras desse gene.…”

“…Mais recentemente, foram descritas duas mutações no DLK1 associadas à PPC em uma família chinesa e uma família italiana. 88,89 É interessante notar que, assim como ocorre nas mutações do MKRN3, o fenótipo de PPC só é expresso quando a mutação do DLK1 é herdada do pai, em um padrão de herança compatível com imprinting materno.…”

“…Com exceção da mutação de novo descrita por Montenegro et al 87 , todas as outras mutações associadas à PPC descritas até o momento seguiram o padrão de transmissão paterna. 29,86,88,89 Notavelmente, o gene DLK1 está situado no cromossomo 14q.32, em uma região de genes regulados por imprinting associada à Síndrome de Temple. 29 A proteína codificada pelo DLK1 também é conhecida como fator 1 préadipócito (PREF-1) ou antígeno fetal 1, e é composta por um domínio extracelular, contendo seis repetições semelhantes ao fator de crescimento epidérmico e um sítio de clivagem mediado por enzima conversora do fator de necrose tumoral α (TACE), um domínio transmembrana e uma pequena porção intracelular.…”

“…93 Em um interessante artigo de revisão sobre o papel do DLK1 no início da puberdade, Macedo e Kaiser90 destacaram que a via Notch tem importante papel no desenvolvimento dos neurônios kisspeptina, e propuseram que o DLK1 possa participar da regulação da neurogênese hipotalâmica, interferindo indiretamente na formação, maturação e/ou secreção de neurônios kisspeptina através da ativação ou inibição de genes regulados pela via Notch.A evolução clínica de pacientes com PPC associada a mutações no DLK1 é de particular relevância, uma vez que as pacientes do sexo feminino tiveram maior prevalência de alterações metabólicas na vida adulta, tais como sobrepeso/ obesidade, dislipidemia, resistência insulínica, diabetes mellitus tipo 2 e síndrome dos ovários policístico, sugerindo que o DLK1 possa ser um novo elo entre metabolismo e reprodução.29,86 O menor número de pacientes do sexo masculino diagnosticados com PPC associada a defeitos neste gene dificulta a caracterização fenotípica desses indivíduos. O menino chinês reportado por Yuan et al88 tinha como comorbidade hiperuricemia persistente, enquanto o pai do menino italiano reportado por Palumbo interessante notar que as concentrações séricas de DLK1 foram indetectáveis em todos os pacientes reportados com PPC associada a mutações nesse gene.29,86,87,89 1.2.2.2.3 PPC associada a mutações inativadoras do MECP2típica, a síndrome de Rett se manifesta com graves distúrbios de aprendizagem, regressão da fala e habilidades motoras após 6-18 meses de vida, movimentos estereotipados das mãos, deficiência intelectual e convulsões.…”