Ciblage thérapeutique des récepteurs couplés aux protéines G

Abstract

> Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent une famille de cibles thérapeutiques incontournables associées à un large spectre de fonctions. Les molécules actuellement sur le marché du type agoniste ou antagoniste agissent via le site actif du récepteur ou site orthosté-rique. Plus récemment, des composés se liant à des sites distincts, dits sites allostériques, ont été décrits dans différentes classes de RCPG. Ces composés, nommés modulateurs allostériques, sont généralement dotés d'une meilleure sélec-tivité entre les récepteurs d'une même famille et sont capables de moduler spécifiquement la signalisation endogène du récepteur, ce qui les distingue des composés orthostériques conventionnels. L'objectif de cette revue est de souligner le potentiel thérapeutique de cette nouvelle classe de composés, en décrivant les propriétés pharmacologiques associées aux modulateurs allostériques, leur stratégie d'identification et les défis liés à leur développement. < autre famille de récepteurs, le concept de principe actif se liant à un site distinct du site orthostérique, dit site allostérique, a pourtant été largement popularisé en thérapeutique avec la classe des benzodiazépines, modulateurs allostériques du récepteur à l'acide -aminobutyrique de type A (GABA A ) [7]. Dernièrement, des principes actifs allostériques ont été découverts pour différentes classes de RCPG [8], ce qui suggère qu'une propriété intrinsèque de cette famille de récepteurs est de pouvoir être ciblée par des modulateurs allostériques spécifiques. Dans cette revue, nous nous intéresserons tout particulièrement à cette nouvelle classe de principes actifs pour les RCPG et aux perspectives thérapeutiques qui en découlent (Tableau I). Mode d'action des modulateurs allostériques des RCPGLa liaison du composé allostérique au récepteur, à distance du site orthostérique, va induire des modifications conformationnelles susceptibles de moduler la réponse fonctionnelle du ligand orthostérique endogène [9,10]. Ce mode d'action permissif par rapport à la molécule endogène se distingue du mode d'action compétitif des principes actifs orthostériques (Figure 1). L'attractivité thérapeu-tique des composés allostériques repose donc sur un effet modulateur qui s'exerce uniquement en présence de la molécule endogène : il s'agit de la modulation ciblée d'une signalisation endogène de RCPG. Ce mécanisme devrait en théorie préserver les rythmes physiologiques de signalisation du récepteur au cours du temps et selon le territoire d'activation. Ceci le distingue du principe actif orthostérique qui interfère de façon indifférenciée avec le récepteur,

Les récepteurs couplés aux protéines G

“…Globalement impliqués dans les phénomènes de communication et d'homéostasie cellulaire, ils interviennent dans de nombreuses fonctions physiologiques et physiopathologiques et représen-tent des cibles thérapeutiques importantes. Des efforts de recherche soutenus ont permis d'enrichir un arsenal thérapeutique considérable composé d'agonistes (stabilisant un état actif) et d'agonistes inverses (stabilisant un état inactif) de ces récepteurs [2,31,32] (➜). Notons que la majorité des molécules décrites et utilisées en tant qu'antagonistes sont probablement des agonistes inverses.…”

“…En ce qui concerne les petites molécules de synthèse et les candidats médicaments [31] (➜), les recherches foisonnent. Les premiers travaux ont été menés sur les récepteurs muscariniques de l'acétylcholine qui appartiennent à la classe A des RCPG ( Figure 4A) [1,10].…”

Première caractérisation d’un inhibiteur allostérique des récepteurs desfibroblast growth factors

“…L'adressage de cible par des modulateurs allostériques [11] -qui se fixent sur une région du récepteur différente de celle du ligand et modifient les fonctions de ce récepteur sans bloquer la fixation du ligand -apparaît comme une approche innovante dans le cas des RTK et, plus particulièrement, des FGFR. En effet, ces inhibiteurs possèdent des propriétés avantageuses : (1) compte tenu de leur affinité plus faible, ils sont généralement plus efficaces et plus sélectifs que les inhibiteurs orthosté-riques ; (2) ils ne sont pas actifs lorsque le ligand endogène n'est pas présent, limitant ainsi les effets indésirables [4][5][6][7][8]. Dans deux articles publiés récemment dans Cancer Cell [9,10] Concernant les inhibiteurs des tyrosine kinases, indépendamment du fait que leur sélectivité vis-à-vis d'un récepteur donné est difficile à obtenir, ces composés inhibent complètement la signalisation cellulaire induite par la fixation du ligand endogène au récepteur RTK.…”

Les récepteurs couplés aux protéines G

“…Pour les êtres multicellulaires, un problème supplémentaire consiste à coordonner l'activité de millions de cellules grâce à l'échange de molécules messages dont les plus connues sont les hormones et les neuromé-diateurs. Il est remarquable que la reconnaissance des signaux extracellulaires (lumière, odeurs, molécules du goût) ou des signaux intercellulaires (hormones, neurotransmetteurs) implique, dans la plupart des cas, des RCPG ayant une structure et des mécanismes d'activation similaires [5,[20][21][22][23][24][25][26][27][28] …”