Les récepteurs couplés aux protéines G

Abstract

> Il y a environ cinquante ans, l'isolement des premières enzymes et l'analyse de leur méca-nisme réactionnel ont mis les biochimistes au défi de comprendre le fonctionnement des enzymes régulatrices. Différents modèles fondés sur des informations pharmacologiques, enzymatiques et structurales ont été proposés. Parmi ceux-ci, le modèle dit allostérique de Monod, Wyman et Changeux décrit des protéines régulatrices qui peuvent adopter plusieurs conformations, interconvertibles et différemment stabilisées par les substrats, les produits et les effecteurs allosté-riques. Ces derniers interagissent au niveau de sites régulateurs topographiquement distincts du site enzymatique. Les divers états conformationnels associent des propriétés fonctionnelles et structurales distinctes. Enfin, la nature oligomé-rique des protéines qui ont servi à construire ce modèle a permis de décrire un phénomène important, la coopérativité. Celle-ci reflète la capacité d'une molécule liée à une sous-unité de la protéine à faciliter ou à défavoriser la liaison d'une deuxième molécule sur une sous-unité voisine. Ce concept d'allostérie a évolué. Il est à présent étendu aux phénomènes de modulation allosté-rique qui mettent en jeu des molécules distinctes, se liant à leurs sites propres sur une protéine monomérique, comme par exemple un récepteur couplé aux protéines G. Cet article a pour objectif de discuter la manière dont les récepteurs couplés aux protéines G, d'une part, s'inscrivent dans un modèle d'architecture fonctionnelle répondant aux règles de l'allostérie et, d'autre part, sont soumis à une modulation de leurs propriétés pharmacologiques et fonctionnelles par des effecteurs allostériques, des petites molécules ou des protéines cellulaires, avec lesquels ils établissent des contacts stables ou transitoires. < À la croisée des chemins entre RCPG et allostérie Notons que la majorité des molécules décrites et utilisées en tant qu'antagonistes sont probablement des agonistes inverses. La plupart de ces ligands ont été sélectionnés sur la base d'une interaction compétitive avec la liaison de l'agoniste endogène au niveau de son site récepteur (site orthostérique). Ces molécules orthostériques ont souvent des affinités très élevées mais ne sont pas dénuées d'effets secondaires liés en partie à leur manque de sélectivité. En effet, de nombreux récepteurs coexistent sous forme de sous-types distincts qui présentent de fortes homologies de séquence au niveau de leur site orthostérique [1]. D'autre part, il est à présent bien reconnu qu'un même agoniste (et a fortiori des agonistes de structures chimiques différentes) peut sélectionner des voies de signalisation intracellulaires variées dépen-dantes du contexte cellulaire ou de la réponse biologique considérée [3].Département biotechnologie et signalisation cellulaire,