Clinical and laboratory features of autoimmune hemolytic anemia associated with immune checkpoint inhibitors

Leaf, Rebecca Karp; Ferreri, Christopher; Rangachari, Deepa; Mier, James W.; Witteles, Wesley; Ansstas, George; Anagnostou, Theodora; Zubiri, Leyre; Piotrowska, Zofia; Oo, Thein Hlaing; Iberri, David; Yarchoan, Mark; Salama, April K.S.; Johnson, Douglas B.; Leavitt, Andrew D.; Rahma, Osama E.; Reynolds, Kerry L.; Leaf, David E.

doi:10.1002/ajh.25448

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“…Patients with immune checkpoint inhibition AIHA may be DAT positive (IgG and/or C3d) or DAT negative,10 with some cases being reported in patients known to have a positive DAT before initiation of immunotherapy 11. More research is needed to understand the significance of this and identify whether a positive DAT could be a reliable predictor of the development of AIHA during immunotherapy treatment.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Pembrolizumab-induced autoimmune haemolytic anaemia and cholangitis

Williams

Aitchison

2019

BMJ Case Rep

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Increasing numbers of patients are now offered immunotherapy as part of their cancer treatment. These treatments, while often very effective, have a wide range of adverse effects that are distinct from those of traditional chemotherapy regimens. Thyroid disease, dermatological disease, colitis and pneumonitis are some of the most commonly reported immune side effects. We present a case of life-threatening de novo autoimmune haemolytic anaemia (AIHA) complicated by immune cholangitis induced by pembrolizumab. An 81-year-old woman with metastatic melanoma completed a two-year course of pembrolizumab in August 2018 and six weeks later presented to hospital with jaundice. Admission haemoglobin (Hb) was 91 g/L, rapidly decreasing to 31 g/L, at which point she required admission to the intensive care unit. AIHA is a rare but potentially life-threatening complication of checkpoint inhibitors and should be considered in patients presenting with anaemia during or after immunotherapy treatment.

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Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Pembrolizumab-induced autoimmune haemolytic anaemia and cholangitis

Williams

Aitchison

2019

BMJ Case Rep

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“…Die Therapie der AIHA besteht in der Regel aus der Gabe von hochdosierten Glukokortikoiden und einem Absetzen der auslösenden Therapie. Es gibt auch positive Fallberichte über die Gabe von Immunglobulinen und Rituximab [16,19,20]. Inwieweit eine Rechallenge mit Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten möglich ist, die in der Vergangenheit eine AIHA entwickelten, kann aus den wenigen publizierten Fällen, in denen dies erfolgreich gelang, nicht sicher abgeleitet werden [20].…”

Section: Diskussionunclassified

“…Es gibt auch positive Fallberichte über die Gabe von Immunglobulinen und Rituximab [16,19,20]. Inwieweit eine Rechallenge mit Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten möglich ist, die in der Vergangenheit eine AIHA entwickelten, kann aus den wenigen publizierten Fällen, in denen dies erfolgreich gelang, nicht sicher abgeleitet werden [20]. Bei fehlenden therapeutischen Alternativen kann aber unter engmaschigem Monitoring eine Rechallenge erwogen werden.…”

Section: Diskussionunclassified

Autoimmunhämolytische Anämie als seltene Nebenwirkung einer Therapie mit Pembrolizumab bei metastasiertem Melanom

Pföhler

Koch

Weber

et al. 2020

TumorDiagnostik & Therapie

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ZusammenfassungCheckpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab, Nivolumab und Ipilimumab stellen unverzichtbare Wirkstoffe zur Behandlung fortgeschrittener oder metastasierter Melanome dar. Durch eine Aktivierung zytotoxischer T-Zellen durch diese Substanzen kommt es neben einer antitumoralen Immunantwort bei vielen Patienten auch zu einer Vielzahl an immunvermittelten Nebenwirkungen, die jedes Organ des Körpers betreffen können. Neben häufigen autoimmun vermittelten Nebenwirkungen, wie z. B. einer Kolitis, einer Pneumonitis, einer Thyreoiditis und einer Hypophysitis, die in der Regel rasch erkannt werden, können auch seltene Nebenwirkungen auftreten, die initial oft nicht direkt als Nebenwirkung der Therapie interpretiert werden.Bei einer 66 Jahre alten Patientin wurde ein Melanom am linken Unterschenkel exzidiert (Typ NMM, Tumordicke 3 mm; BRAF, NRAS und c-Kit jeweils Wildtyp), Sentinel-Node-Biopsie inguinal positiv, darauffolgende Lymphknotendissektion ohne Metastasennachweis. Sechs Monate später traten inguinale Lymphknotenfiliae sowie mehrere kutane Metastasen am linken Bein auf. Es erfolgte eine knappe Resektion in toto mit anschließender adjuvanter Radiatio (inguinal und Knie links, GRD 45 Gy). Bereits einige Wochen später zeigten sich am linken Bein erneut mehrere kutane Filiae sowie Lymphknotenfiliae inguinal und iliakal links. Aufgrund des mittlerweile ausgebildeten massiven Lymphödems wurde bei nichtoperabler, lokoregionärer Metastasierung eine Therapie mit Pembrolizumab begonnen.Nach der 12. Gabe bildete sich eine normochrome, normozytäre Anämie mit transfusionsbedürftigem Hämoglobin (Hb)-Abfall bis auf 8,4 mg/dl aus. Gastro- und koloskopisch konnte keine Blutungsquelle nachgewiesen werden, mittels Knochenmarkbiopsie wurden eine Infiltration des Knochenmarks durch Melanomzellen sowie eine Pure Red Cell Aplasia ausgeschlossen. Bei erhöhter LDH, erniedrigten Werten für Haptoglobin und Retikulozyten sowie positivem direktem Coombs-Test für c3 d wurde die Diagnose einer autoimmunhämolytischen Anämie (AIHA) mit Beteiligung aller Vorstufen der roten Reihe gestellt und eine Therapie mit Methylprednisolon begonnen. Bei jedem Versuch, die Therapie mit Pembrolizumab nach Stabilisierung des Hb-Wertes fortzuführen, zeigte sich ein erneuter transfusionsbedürftiger Abfall auf Hb-Werte von bis zu 6 mg/dl. Wir entschieden uns, die Therapie mit Pembrolizumab nach 15 Zyklen bei kompletter Remission der Metastasen zu beenden; seitdem zeigen sich in Laborkontrollen normwertige Hb-Werte. Da sich nach einigen Monaten erneut ein Progress ausbildete, wurde bei negativem BRAF-Mutationsstatus eine Therapie mit Nivolumab begonnen, hierunter kam es nicht zur erneuten Ausbildung einer AIHA.Die Entwicklung einer Anämie ist eine seltene Nebenwirkung einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren. Als weitere Ursache wurde neben der hier gezeigten AIHA auch die aplastische Anämie als immunvermittelte Nebenwirkung beschrieben.In den wenigen bisher publizierten Fällen bildete sich die Anämie im Rahmen der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren frühzeitig aus und zeigte oft ein zögerliches Ansprechen auf Steroide. Bisher sind nur wenige Fälle beschrieben, bei denen eine Reexposition ohne erneutes Aufflammen der Anämie möglich war. Trotz immunsuppressiver Therapie sind letale Verläufe beschrieben. Dies verdeutlicht die Notwendigkeit regelmäßiger Laboruntersuchungen unter und nach der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren. In unserem Fall kam es erfreulicherweise nach erneuter Gabe eines Checkpoint-Inhibitors nicht zum erneuten Auftreten der AIHA. Ob dies dem Wechsel von Pembrolizumab zu Nivolumab geschuldet ist, muss derzeit leider unbeantwortet bleiben.

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“…Die Therapie der AIHA besteht in der Regel aus der Gabe von hochdosierten Glukokortikoiden und einem Absetzen der auslösenden Therapie. Es gibt auch positive Fallberichte über die Gabe von Immunglobulinen und Rituximab [16,19,20]. Inwieweit eine Re-Challenge mit Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten möglich ist, die in der Vergangenheit eine AIHA entwickelten, kann aus den wenigen publizierten Fällen, in denen dies erfolgreich gelang, nicht sicher abgeleitet werden [20].…”

Section: Diskussionunclassified

“…Es gibt auch positive Fallberichte über die Gabe von Immunglobulinen und Rituximab [16,19,20]. Inwieweit eine Re-Challenge mit Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten möglich ist, die in der Vergangenheit eine AIHA entwickelten, kann aus den wenigen publizierten Fällen, in denen dies erfolgreich gelang, nicht sicher abgeleitet werden [20]. Bei fehlenden therapeutischen Alternativen kann aber unter engmaschigem Monitoring eine Re-Challenge erwogen werden.…”

Section: Diskussionunclassified

Autoimmunhämolytische Anämie als seltene Nebenwirkung einer Therapie mit Pembrolizumab bei metastasiertem Melanom

Pföhler

Koch

Weber

et al. 2019

Aktuelle Dermatologie

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ZusammenfassungCheckpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab, Nivolumab und Ipilimumab stellen unverzichtbare Wirkstoffe zur Behandlung fortgeschrittener oder metastasierter Melanome dar. Durch eine Aktivierung zytotoxischer T-Zellen durch diese Substanzen kommt es neben einer antitumoralen Immunantwort bei vielen Patienten auch zu einer Vielzahl an immunvermittelten Nebenwirkungen, die jedes Organ des Körpers betreffen können. Neben häufigen autoimmun vermittelten Nebenwirkungen, wie z. B. einer Kolitis, einer Pneumonitis, einer Thyreoiditis und einer Hypophysitis, die in der Regel rasch erkannt werden, können auch seltene Nebenwirkungen auftreten, die initial oft nicht direkt als Nebenwirkung der Therapie interpretiert werden.Bei einer 66 Jahre alten Patientin wurde 2015 ein Melanom am linken Unterschenkel exzidiert (Typ NMM, Tumordicke 3 mm; BRAF, NRAS und c-Kit jeweils Wildtyp), Sentinelnodebiopsie inguinal positiv, darauffolgende Lymphknotendissektion ohne Metastasennachweis. Sechs Monate später traten inguinale Lymphknotenfiliae sowie mehrere kutane Metastasen am linken Bein auf. Es erfolgte eine knappe Resektion in toto mit anschließender adjuvanter Radiatio (inguinal und Knie links, GRD 45 Gy). Bereits einige Wochen später zeigten sich am linken Bein erneut mehrere kutane Filiae sowie Lymphknotenfiliae inguinal und iliakal links. Aufgrund des mittlerweile ausgebildeten massiven Lymphödems wurde bei nicht-operabler, lokoregionärer Metastasierung im November 2016 eine Therapie mit Pembrolizumab begonnen.Nach der 12. Gabe bildete sich eine normochrome, normozytäre Anämie mit transfusionsbedürftigem Hämoglobin (Hb)-Abfall bis auf 8,4 mg/dl aus. Gastro- und koloskopisch konnte keine Blutungsquelle nachgewiesen werden, mittels Knochenmarksbiopsie wurden eine Infiltration des Knochenmarks durch Melanomzellen sowie eine Pure Red Cell Aplasia ausgeschlossen. Bei erhöhter LDH, erniedrigten Werten für Haptoglobin und Retikulozyten sowie positivem direkten Coombs-Test für c3d wurde die Diagnose einer autoimmunhämolytischen Anämie (AIHA) mit Beteiligung aller Vorstufen der roten Reihe gestellt und eine Therapie mit Methylprednisolon begonnen. Bei jedem Versuch die Therapie mit Pembrolizumab nach Stabilisierung des Hb-Wertes fortzuführen, zeigte sich ein erneuter transfusionsbedürftiger Abfall auf Hb-Werte von bis zu 6 mg/dl. Wir entschieden uns die Therapie mit Pembrolizumab nach 15 Zyklen bei kompletter Remission der Metastasen zu beenden; seitdem zeigen sich in Laborkontrollen normwertige Hb-Werte. Da sich nach einigen Monaten erneut ein Progress ausbildete, wurde bei negativem BRAF-Mutationsstatus eine Therapie mit Nivolumab begonnen, hierunter kam es nicht zur erneuten Ausbildung einer AIHA.Die Entwicklung einer Anämie ist eine seltene Nebenwirkung einer Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren. Als weitere Ursache wurde neben der hier gezeigten AIHA auch die aplastische Anämie als immunvermittelte Nebenwirkung beschrieben. In den wenigen bisher publizierten Fällen bildete sich die Anämie i. R. der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren frühzeitig aus und zeigte oft ein zögerliches Ansprechen auf Steroide. Bisher sind nur wenige Fälle beschrieben, bei denen eine Re-Exposition ohne erneutes Aufflammen der Anämie möglich war. Trotz immunsuppressiver Therapie sind letale Verläufe beschrieben. Dies verdeutlicht die Notwendigkeit regelmäßiger Laboruntersuchungen unter und nach der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren. In unserem Fall kam es erfreulicherweise nach erneuter Gabe eines Checkpoint-Inhibitors nicht zum erneuten Auftreten der AIHA. Ob dies dem Wechsel von Pembrolizumab zu Nivolumab geschuldet ist, muss derzeit leider unbeantwortet bleiben.

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Clinical and laboratory features of autoimmune hemolytic anemia associated with immune checkpoint inhibitors

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Pembrolizumab-induced autoimmune haemolytic anaemia and cholangitis

Pembrolizumab-induced autoimmune haemolytic anaemia and cholangitis

Autoimmunhämolytische Anämie als seltene Nebenwirkung einer Therapie mit Pembrolizumab bei metastasiertem Melanom

Autoimmunhämolytische Anämie als seltene Nebenwirkung einer Therapie mit Pembrolizumab bei metastasiertem Melanom

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