Coexistent ARID1A–PIK3CA mutations promote ovarian clear-cell tumorigenesis through pro-tumorigenic inflammatory cytokine signalling

Chandler, Ronald L.; Damrauer, Jeffrey S.; Raab, Jesse R.; Schisler, Jonathan C.; Wilkerson, Matthew D.; Didion, John P.; Starmer, Joshua; Serber, Daniel; Yee, Della; Xiong, Jessie; Darr, David B.; Villena, Fernando P Pardo Manuel De; Kim, William Y.; Magnuson, Terry

doi:10.1038/ncomms7118

Cited by 287 publications

(265 citation statements)

References 67 publications

(104 reference statements)

Supporting

Mentioning

246

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…30 Moreover, a recent pre-clinical study has shown that additional loss of ARID1A function in the setting of PIK3CA overexpression is a key step in pathogenesis of OCCC. 31 Interestingly, IL-6 transcription in this OCCC model of ARID1A and PIK3CA mutation is found to be elevated. Therefore, it is paramount to see if this correlation seen in pre-clinical study also exists in human samples of OCCC by sequencing ARID1A and PIK3CA correlating with plasma IL-6 level.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Venous thromboembolism, interleukin-6 and survival outcomes in patients with advanced ovarian clear cell carcinoma

Matsuo¹,

Hasegawa²,

Yoshino³

et al. 2015

European Journal of Cancer

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Venous thromboembolism, interleukin-6 and survival outcomes in patients with advanced ovarian clear cell carcinoma

Matsuo¹,

Hasegawa²,

Yoshino³

et al. 2015

European Journal of Cancer

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…ARID1A has been reported to interact with SIN3A to suppress transcription of genes involved in cell cycle regulation and tumor progression such as c-Myc, cdc2, cyclin E, cyclin A, and IL-6 (12,35,38). Here, our ChIP analysis demonstrated an increase of promoter occupancy by SIN3A in ARID1A-induced cells as compared with noninduced cells (Fig.…”

Section: Arid1a Associates With Sin3a Co-repressor and Repressivementioning

confidence: 99%

“…At the molecular level, our previous study demonstrated that the ARID1A complex interacted and collaborated with p53 to regulate transcription of several effectors including CDKN1A encoding p21 (8). In genetically engineered mice, whereas Arid1a deletion by itself is insufficient to transform cells, codeletion of Arid1a with either Pten or Pik3ca is required to drive the formation of ovarian endometrioid and clear cell-like carcinomas, respectively (11,12).…”

mentioning

confidence: 99%

Inactivating ARID1A Tumor Suppressor Enhances TERT Transcription and Maintains Telomere Length in Cancer Cells

Rahmanto¹,

Jung²,

et al. 2016

Journal of Biological Chemistry

View full text Add to dashboard Cite

ARID1A is a tumor suppressor gene that belongs to the switch/sucrose non-fermentable chromatin remodeling gene family. It is mutated in many types of human cancer with the highest frequency in endometrium-related ovarian and uterine neoplasms including ovarian clear cell, ovarian endometrioid, and uterine endometrioid carcinomas. We have previously reported that mutations in the promoter of human telomerase reverse transcriptase (TERT) rarely co-occur with the loss of ARID1A protein expression, suggesting a potential role of ARID1A in telomere biology. In this study, we demonstrate that ARID1A negatively regulates TERT transcriptional regulation and activity via binding to the regulatory element of TERT and promotes a repressive histone mode. Induction of ARID1A expression was associated with increased occupancy of SIN3A and H3K9me3, known transcription repressor and histone repressor marks, respectively. Thus, loss of ARID1A protein expression caused by inactivating mutations reactivates TERT transcriptional activity and confers a survival advantage of tumor cells by maintaining their telomeres. ARID1A3 encodes BAF250 (also known as p270), which interacts with the ATPase subunit, BRG1 or BRM, and a set of core subunits (BAF47, BAF155, and BAF170) to form the switch/sucrose non-fermentable (SWI/SNF) chromatin remodeling complex. By utilizing the energy from ATP hydrolysis, these complexes rearrange the distribution of nucleosomes, thereby modifying chromatin configuration and DNA accessibility to cellular machineries involved in transcription, DNA replication, DNA methylation, and DNA repair (1-3).The discovery of molecular genetic aberrations in chromatin remodelers converged genetic and epigenetic dysregulation, which contributes to the development and progression of numerous diseases, including cancer. Somatic ARID1A mutations were first discovered in ovarian clear cell carcinoma (4, 5) and subsequently reported in endometrium-derived carcinomas and several other cancer types (6, 7). Mutations of ARID1A occur throughout the entire coding sequence, mostly frameshift and nonsense mutations, thereby resulting in a loss of ARID1A protein expression. Hence, ARID1A is implicated as a tumor suppressor, and indeed, functional studies have demonstrated that ARID1A loss can promote tumorigenesis by affecting proliferation, differentiation, and apoptosis (8 -10). At the molecular level, our previous study demonstrated that the ARID1A complex interacted and collaborated with p53 to regulate transcription of several effectors including CDKN1A encoding p21 (8). In genetically engineered mice, whereas Arid1a deletion by itself is insufficient to transform cells, codeletion of Arid1a with either Pten or Pik3ca is required to drive the formation of ovarian endometrioid and clear cell-like carcinomas, respectively (11, 12).To further elucidate molecular mechanisms of ARID1A in preventing tumorigenesis, we sought to identify additional molecular genetic alterations that tend to be absent in ARID1A mutated tumors. The nature of ...

show abstract

“…Význam mutace genu ARID1A pro tento typ ovariálních karcinomů potvrzují i myší modely. Inaktivace genů ARID1A a PIK3CA vedla k indukci clear cell karcinomů ovaria, zatímco inaktivace PTEN a ARID1A vedla k vytváření endometrioidních karcinomů [36,37]. Současné práce ukazují, že ARID1A může fungovat jako nádo-rový supresor i jako housekeeping gen. Mutace ARID1A vede k indukci exprese onkogenů PI3K a AKT a naopak ke snížení exprese genu kódujícího protein MLH1, který je zodpovědný za MMR.…”

Section: Arid1aunclassified

Molecular Mechanisms of Carcinogenesis of Epithelial Ovarian Cancers

Müllerová¹,

Müller²,

Křivánková³

et al. 2016

Klin Onkol

View full text Add to dashboard Cite

1 Gynekologicko-porodnické oddělení, Nemocnice Nové Město na Moravě 2 Regionální centrum aplikované molekulární onkologie, Masarykův onkologický ústav, Brno SouhrnVýchodiska: Epiteliální ovariální karcinomy jsou v české populaci jednou z nejčastějších příčin úmrtí na gynekologické malignity. Tato skupina nádorů je charakterizována značnou heterogenitou jak z hlediska její patogeneze, tak i odpovědí na terapii. Je otázkou, zda pokroky v objasnění molekulární patogeneze jednotlivých typů epiteliálních ovariálních karcinomů mohou v budoucnu přispět k aplikaci cílené personalizované léčby. Cíle: Tato práce se snaží shrnout současné poznatky o kancerogenezi a molekulární podstatě epiteliálních nádorů ovaria a uká-zat na možné využití těchto poznatků v klinické praxi. Pro základní charakterizaci epiteliálních ovariálních karcinomů je využit dualistický model, který rozděluje tyto nádory do dvou skupin na základě odlišného původu a mechanizmu kancerogeneze. Typ I zahrnuje low-grade serózní karcinomy, endometrioidní karcinomy, mucinózní karcinomy a Brennerův tumor, typ II pak high-grade serózní karcinomy. Závěr: Nově získané poznatky získané sekvenováním nové generace ukazují zásadní odlišnosti v genetických alteracích u obou skupin nádorů. Rozdíly v genetické nestabilitě mezi oběma skupinami nádorů určují způsob jejich kancerogeneze a poukazují na nové cesty pro aplikaci cílené terapie. Porucha homologní rekombinace a vysoká genetická nestabilita u nádorů typu II je hlavní příčinou jejich senzitivity k platinovým cytostatikům a inhibitorům PARP (poly-ADP ribose polymerase). Na druhou stranu karcinogeneze méně agresivních, ale často rezistentních nádorů typu I je závislá na aktivaci signalizačních drah PI3K/ AKT a RAS/ BRAF/ MEK/ ERK. Cílená inhibice těchto drah u nádorů typu I by tak v budoucnu mohla představovat efektivnější terapii s nižší toxicitou. Klíčová slovanádor ovaria -high-grade serózní ovariální karcinom -low-grade serózní ovariální karcinomendometrioidní karcinom -mucinózní karcinom -nádorová transformace -genetická nestabilita Práce byla podpořena projektem MŠMT -NPU I -LO1413. This work was supported by the project MEYS -NPS I -LO1413.Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.The authors declare they have no potential conflicts of interest concerning drugs, products, or services used in the study.Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do bi omedicínských časopisů.The Editorial Board declares that the manuscript met the ICMJE recommendation for biomedical papers. MUDr 4S47 ÚvodGynekologické zhoubné nádory před-stavují přibližně 15 % všech nádoro-vých onemocnění ženské populace v ČR. Zhoubné novotvary vaječníků tvoří histopatologicky heterogenní skupinu ná-dorů, z nichž ovariální karcinomy jsou klinicky nejvýznamnější [1]. V současné době existuje celá řada studií zabývají-cích se molekulárními základy ovariální kancerogeneze a výsledky těchto prací významně napomáhají upřesnit klasifikaci ovariálních karcinomů, zlepši...

show abstract

Coexistent ARID1A–PIK3CA mutations promote ovarian clear-cell tumorigenesis through pro-tumorigenic inflammatory cytokine signalling

Cited by 287 publications

References 67 publications

Venous thromboembolism, interleukin-6 and survival outcomes in patients with advanced ovarian clear cell carcinoma

Venous thromboembolism, interleukin-6 and survival outcomes in patients with advanced ovarian clear cell carcinoma

Inactivating ARID1A Tumor Suppressor Enhances TERT Transcription and Maintains Telomere Length in Cancer Cells

Molecular Mechanisms of Carcinogenesis of Epithelial Ovarian Cancers

Contact Info

Product

Resources

About