Colistin and Polymyxin B Dosage Regimens against Acinetobacter baumannii: Differences in Activity and the Emergence of Resistance

Abstract

dInfections caused by multidrug-resistant Acinetobacter baumannii are a major public health problem, and polymyxins are often the last line of therapy for recalcitrant infections by such isolates. The pharmacokinetics of the two clinically used polymyxins, polymyxin B and colistin, differ considerably, since colistin is administered as an inactive prodrug that undergoes slow conversion to colistin. However, the impact of these substantial pharmacokinetic differences on bacterial killing and resistance emergence is poorly understood. We assessed clinically relevant polymyxin B and colistin dosage regimens against one reference and three clinical A. baumannii strains in a dynamic one-compartment in vitro model. A new mechanism-based pharmacodynamic model was developed to describe and predict the drug concentrations and viable counts of the total and resistant populations. Rapid attainment of target concentrations was shown to be critical for polymyxin-induced bacterial killing. All polymyxin B regimens achieved peak concentrations of at least 1 mg/liter within 1 h and caused >4 log 10 killing at 1 h. In contrast, the slow rise of colistin concentrations to 3 mg/liter over 48 h resulted in markedly reduced bacterial killing. A significant (4 to 6 log 10 CFU/ ml) amplification of resistant bacterial populations was common to all dosage regimens. The developed mechanism-based model explained the observed bacterial killing, regrowth, and resistance. The model also implicated adaptive polymyxin resistance as a key driver of bacterial regrowth and predicted the amplification of preexisting, highly polymyxin-resistant bacterial populations following polymyxin treatment. Antibiotic combination therapies seem the most promising option for minimizing the emergence of polymyxin resistance.

Aerosolized Polymyxin B for Treatment of Respiratory Tract Infections: Determination of Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Indices for Aerosolized Polymyxin B against Pseudomonas aeruginosa in a Mouse Lung Infection Model

“…Even when a CMS loading dose is utilized, optimal plasma concentrations of formed colistin cannot be rapidly achieved (9,13). Conversely, intravenous infusion of polymyxin B allows rapid attainment of relatively higher plasma concentrations (2.38 to 13.9 mg/liter) (13,14). Although PK of polymyxin B in plasma following intravenous administration has been examined previously, very limited PK data are available for polymyxin B in epithelial lining fluid (ELF) following pulmonary or intravenous administration.…”

“…In patients with cystic fibrosis, the maximum plasma concentration (C max, Plasma ) of formed colistin following parenteral CMS (150 mg colistin base activity) ranged from 0.40 to 0.77 mg/liter (12). Even when a CMS loading dose is utilized, optimal plasma concentrations of formed colistin cannot be rapidly achieved (9,13). Conversely, intravenous infusion of polymyxin B allows rapid attainment of relatively higher plasma concentrations (2.38 to 13.9 mg/liter) (13,14).…”

Actualización acerca de colistina (polimixina E): aspectos clínicos, PK/PD y equivalencias

“…Hasta hace poco se sabía que la resistencia a las polimixinas, en general, se daba por mutaciones a nivel cromosómico, no habiéndose informado acerca de la transferencia horizontal de genes que otorgaran resistencia a las mismas. La resistencia a colistina se explica por mutaciones en los genes que conducen a modificaciones en la capa de LPS, sitio de acción de esta molécula (13,20) . Adicionalmente a esta modalidad, en noviembre de 2015 se informó sobre la aparición de un nuevo mecanismo de resistencia a colistina a través de plásmidos, relacionado al gen mcr-1 (Mobile Colistin Resistance), productor de una enzima responsable de la resistencia, por lo que se puede diseminar fácilmente la misma a otras bacterias (9)(10)(11)(12)(13)(14)(15)(16)(17)(18)(19)(20)(21)(22) .…”

“…La resistencia a colistina se explica por mutaciones en los genes que conducen a modificaciones en la capa de LPS, sitio de acción de esta molécula (13,20) . Adicionalmente a esta modalidad, en noviembre de 2015 se informó sobre la aparición de un nuevo mecanismo de resistencia a colistina a través de plásmidos, relacionado al gen mcr-1 (Mobile Colistin Resistance), productor de una enzima responsable de la resistencia, por lo que se puede diseminar fácilmente la misma a otras bacterias (9)(10)(11)(12)(13)(14)(15)(16)(17)(18)(19)(20)(21)(22) . Desde abril de 2016 en nuestro continente se ha identificado este mecanismo de resistencia en E. coli y otras enterobacterias, aisladas a partir de muestras de alimentos y animales, pero también de muestras clínicas de pacientes.…”

“…En este contexto el antimicrobiano actuaría como agente de selección, eliminando la población más sensible y permitiendo la supervivencia de la fracción mutante, lo que podría deberse también a un fenómeno de persistencia. La exposición a concentraciones del fármaco insuficientes podría representar un factor de riesgo para el enriquecimiento in vivo de la población resistente, y esto podría relacionarse con fracaso terapéutico (20) . Los aislamientos de A. baumannii de pacientes tratados previamente con colistina presentan un mayor grado de heterorresistencia (24) .…”