Comparative In Vitro Activities of Oritavancin, Dalbavancin, and Vancomycin against Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Isolates in a Nondividing State

Abstract

Antibacterial agents that kill nondividing bacteria may be of utility in treating persistent infections. Oritavancin and dalbavancin are bactericidal lipoglycopeptides that are approved for acute bacterial skin and skin structure infections in adults caused by susceptible Gram-positive pathogens. Using time-kill methodology, we demonstrate that oritavancin exerts bactericidal activity against methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) isolates that are maintained in a nondividing state in vitro, whereas dalbavancin and the glycopeptide vancomycin do not. Persistent Staphylococcus aureus infections may harbor bacteria in a nondividing state in which killing by bactericidal agents is reduced relative to the killing of actively dividing bacteria (1). Hence, the use of antibacterial agents with activity against such nondividing bacteria may potentially decrease the duration of therapy that is required to treat these infections and ultimately be of benefit in their clinical management.Oritavancin and dalbavancin are long-acting lipoglycopeptides with activity against Gram-positive bacteria (2, 3). Oritavancin has multiple mechanisms of action, and its rapid concentration-dependent bactericidal activity against S. aureus isolates in vitro results from a combination of cell wall synthesis inhibition and perturbation of membrane barrier function (4, 5). The timedependent bactericidal activity of dalbavancin results from inhibition of cell wall synthesis via a mechanism of action that is shared with the prototypic glycopeptide vancomycin (6-8). The differences in the mechanisms of action among these agents may be important determinants of their activities against bacteria in a nondividing state. For example, oritavancin has been shown to maintain bactericidal activity in vitro against stationary-phase isolates of S. aureus in a nutrient-depleted medium, a condition in which bacterial killing by vancomycin was attenuated (a consequence of diminished cell wall synthesis) (5). In a different study, exposure of a methicillin-resistant S. aureus (MRSA) isolate to dalbavancin required 48 h to exert a Ն3-log kill against cells in a nondividing state (9). To date, no studies have directly compared the antibacterial activities of these long-acting lipoglycopeptides against either actively dividing or nondividing cells under the same test conditions in vitro. In light of this, we compare the antibacterial activities of oritavancin, dalbavancin, and vancomycin against MRSA isolates that are either actively dividing or in a nondividing state in vitro to reveal differences in the mechanisms of action of these agents that may lead to optimal therapies for infections harboring bacteria in a nondividing state.(Part of this work was presented at the Joint 55th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy and 28th International Congress of Chemotherapy Meeting, San Diego, CA, 17 to 21 September 2015 [10].)The four S. aureus isolates used in this study were MRSA ATCC 43300, MRSA NRS384, MRSA-heterogeneous vancom...

Resistência aos antimicrobianos: uma revisão dos desafios na busca por novas alternativas de tratamento

“…Uma parceria entre cientistas da Universidade Rutgers em New Jersey, juntamente com a companhia de dalbavancina, tedizolida encontra-se disponível em formulações intravenosas e orais, propiciando uma melhor adesão ao tratamento por outros pacientes apresentando novas possibilidades no mercado. 31 Seu mecanismo de ação baseia-se na intervenção da síntese proteica bacteriana por intermédio da ligação na subunidade 50S dos ribossomos, demonstrando a atividade bacteriostática da substância contra múltiplos patógenos resistentes dos gêneros Streptococcus, Enterococcus e Staphylococcus, incluindo MRSA. 25 Segundo um estudo comparativo concretizado por entre a tedizolida e a linezolida, um antimicrobiano sintético de amplo espectro, evidenciou-se que embora esta substância tenha sido administrada em dosagens seis vezes menores em pacientes com lesões superficiais, apresentou efetividade equivalente.…”

“…Em testes realizados in vitro oritavancina desempenhou atividade bactericida evidente quando comparado à vancomicina e a dalbavancina e o mesmo desempenho foi validado in vivo por Corey et al no tratamento de pacientes com infecções de pele causadas por patógenos Gram-positivos, assegurando ser uma alternativa terapêutica eficaz para o tratamento de ABSSSI. 31,32 Segundo Giancola et al a associação entre a ceftolozana e o tazobactam revela-se igualmente significativa efetividade contra algumas cepas Gram-negativas resistentes a variados fármacos, incluindo alguns isolados de K. pneumoniae e E. coli, produtoras de ß-lactamase, e algumas espécies de Pseudomonas resistentes, assim como contra algumas Gram-positivas do gênero Streptococcus spp. 27 Seu mecanismo realiza-se por inibição das proteínas de ligação da penicilina (PBPs) através da ceftolozana, principalmente da PBP1b, PBP1c e PBP3, à medida em que o tazobactam garante que a ceftolozana não sofra hidrólise das enzimas ß-lactamases de classe A e algumas ß -lactamases de classe C. 27 Tal como agem a ceftolozana e o tazobactam, o componente ceftazidima é uma cefalosporina de 3ª geração com ação bactericida, atua contra certas bactérias Gram-negativas e Gram-positivas, mediada através da associação às proteínas de ligação da penicilina (PBPs), enquanto que o avibactam inibe as enzimas ß-lactamases que as inativam protegendo a ceftazidima da degradação pelas mesmas, não influenciando sobre a atividade da ceftazidima contra organismos ceftazidimes sensíveis.…”

“…FDA 28 Duin, Bonomo 29 FDA 28 Candel, Peñuelas, Diferentemente da vancomicina, dalbavancina permite ser administrada por via oral com maiores intervalos devido sua meia-vida prolongada, além de possuir atividade antimicrobiana de amplo espectro. 24,29 É um antibacteriano lipoglicopeptídeo semissintético de segunda geração que interfere na síntese da parede celular bacteriana por meio da ligação na porção terminal 24,31 Tal como esta, a tedizolida possui uma meia-vida prolongada, permitindo que seja administrado com maiores intervalos também, entretanto diferentemente da corrência da infecção por Clostridium difficile (CDI) em pacientes com 18 anos ou mais que estão recebendo tratamento antibacteriano e apresentam alto risco de recorrência do CDI. É disposto na forma de injeção para infusão intravenosa em dose única proporcional a 10 mg/kg administrado durante 60 minutos.…”

New antibiotic development: barriers and opportunities

“…82 Moreover, this membrane-targeted mechanism of action seems to be independent of cellar growth and division as described by Belley and colleagues who analyzed the in vitro activity of oritavancin against MRSA isolates in a non-dividing state. 83 Hence, from a microbiological point of view, oritavancin demonstrates activity against Gram-positive pathogens, such as staphylococci, including MRSA, hVISA and VISA, streptococci and enterococci, including VRE, Micrococcus spp., Listeria monocytogenes and Corynebacterium spp.. 84,85 In particular, against MRSA, oritavancin has been shown to be 16-to 32-fold more potent than vancomycin and linezolid and 8-fold more potent than daptomycin when tested against isolates in both the USA and Europe. 86 In pharmacokinetics studies, oritavancin displays consistent linear kinetic profile, the bound to serum proteins is around 85-90% and the distribution into tissues is massive, with a volume of distribution of 87.6 L. After a single dose infusion and the initial distribution phase, less than 10% of the drug's peak concentration remains in serum 24 h after, since it is accumulated into tissues and slowly released, presenting a terminal halflife of more than 10 days.…”

Antimicrobial Activity of the Quinoline Derivative HT61 against Staphylococcus aureus Biofilms

“…1). The mechanism of action for vancomycin necessitates active cell wall turnover (14), so it is possible that its reduced biofilm efficacy can be attributed to the presence of a dormant cell subpopulation. As HT61 was equally effective against biofilms and planktonic cultures, this may suggest that its previously described activity against nondividing cells (6)(7)(8) confers an advantage against the biofilm phenotype.…”