Complement C5a inhibition improves late hemodynamic and inflammatory changes in a rat model of nonocclusive mesenteric ischemia

Abstract

Background. Nonocclusive mesenteric ischemia (NOMI) can evolve in a variety of low-flow states. Although the mechanisms leading to NOMI-related intestinal necrosis are largely unknown, circumstantial evidence suggests that excessive vasoconstriction and complement activation both play important roles in this process. Because targeting of the circulatory malfunction of the splanchnic area could be of therapeutic relevance, we set out to investigate the long-term effects of treatment with a complement C5a antagonist in a rat model of partial aortic occlusion (PAO)-induced transient mesenteric hypoperfusion. Methods. The mean arterial pressure of the splanchnic area was kept between 30 and 40 mm Hg by 60 minutes of PAO in anesthetized male Sprague-Dawley rats. C5a inhibitor acetyl-peptide-A (AcPepA; 4 mg kg À1 intravenously) or vehicle administration was initiated at the 45th minute of PAO. After 24 hours, the animals were reanesthetized to record the macrohemodynamics and ileal microcirculation, and plasma and tissue samples were taken for determination of high-mobility group box protein-1 (HMGB-1), endothelin-1, tumor necrosis factor (TNF)-a levels, and small intestinal leukocyte infiltration. Epithelial structural changes were visualized by in vivo confocal laser scanning endomicroscopy. Results. At 24 hours after PAO, mean arterial pressure, heart rate, and cardiac output were significantly greater, the intestinal intramural microcirculation was significantly impaired, and plasma HMGB-1, endothelin-1, TNF-a levels, the degree of epithelial damage and leukocyte infiltration was increased. The AcPepA treatment moderated the hemodynamic and microcirculatory changes, and decreased inflammatory activation and histologic signs of mucosal damage. Conclusion. C5a inhibition ameliorated the potentially harmful local mesenteric hypoperfusion and global long-term inflammatory consequences of PAO. This approach is of promise for use in NOMIassociated situations. (Surgery 2016;159:960-71.)

Inhalation of methane preserves the epithelial barrier during ischemia and reperfusion in the rat small intestine

“…Nonoverlapping fields were processed and evaluated by a modified semiquantitative scoring system. 28 The grading was performed using the 5 following criteria: Criterion I, denudation of villi (0 = no denudation, 1 = at least one denuded area per field of view, 2 = more than one area without any recognizable villus structure per field of view; Criterion II, edema (0 = no edema, 1 = moderate epithelial swelling, 2 = severe edema); Criterion III, shedding (0 = normal, clearly, well-defined villus structure without shedding cells, 1 = some shedding cells; fewer than 30 cells per field of view, 2 = shedding cells, more than 30 cells per field of view, 3 = severe debris); Criterion IV, epithelial gap (0 = no gap, 1 = less than 5 gaps per villi, 2 = more than 5 gaps per villi); and Criterion V, longitudinal fissure on villi (0 = no fissure, 1 = presence of fissure). A blinded analysis of the same images was performed twice off-line (A.T.M.…”

Non-occlusive form of acute mesenteric circulatory disorders: diagnosis and treatment

“…Тем не менее основной причиной развития ишемии кишечника при неокклюзионной форме ОНМзК является его гипоперфузия с висцеральной вазоконстрикцией на уровне артериол и прекапилляров, но при проходимых брыжеечных артериях [2,30]. Среди гуморальных факторов, участвующих в патогенезе деструкции кишечной стенки при этой форме ОНМзК, предполагаются активация системы комплемента и ренинангиотензиновой системы, синтеза вазопрессина гипофизом и ряда вазоактивных пептидов (ангиотензин) [9,12,36,43,50]. Вазопрессин является одним из наиболее активных агентов, влияющих на угнетение висцерального кровотока [10,48], действие его значительно усиливается на фоне нарушений функции печени [62].…”

“…В последнее время появились экспериментальные работы, демонстрирующие эффективность применения различных препаратов в лечении рассматриваемой формы ОНМзК [7,12]. Использование блокатора эндотелина-1 при явлениях острой сердечной недостаточности улучшает перфузию и оксигенацию именно в слизистой оболочке кишечника, что указывает на его активное участие в региональной перфузии.…”

“…Использование в эксперименте медикаментозных ингибиторов ряда компонентов (С5а) системы комплемента ведет к изменению макро-и микрогемодинамики кишечника, снижает воспалительные проявления на гистологическом уровне, тем самым нивелируя негативные эффекты гипоперфузии, и в перспективе может влиять на результаты лечения [12]. S. Kawarai [30] привел наблюдение успешного применения интраартериального введения препаратов простагландинового ряда при неокклюзионной форме ОНМзК с полным купированием клинической картины острой ишемии кишечника.…”

Komplement C5a-antagonista-terápia hatása nem okklúzív mesenterialis ischaemia állatmodelljeiben

“…E modell alkalmas a NOMI késői hatásainak vizsgálatára is. 11 Egy további, nagyállatmodel-lünkben igazoltuk, hogy a pericardialis tamponád által kiváltott változások alkalmasak a NOMI akut hemodinamikai és gyulladásos következményeinek részletes vizsgálatára. 12 Jelen tanulmányunk célja a komplement C5a kóroki szerepének és a korai gátlás hatékonyságának vizsgálata volt, a NOMI általunk már validált állatkísérletes modelljeinek alkalmazásával, különös fi gyelemmel a rövid és hoszszú távú hemodinamikai és gyulladásos következményekre.…”