Comprehensive Molecular Characterization of Papillary Renal-Cell Carcinoma

Abstract

Background Papillary renal cell carcinoma, accounting for 15% of renal cell carcinoma, is a heterogeneous disease consisting of different types of renal cancer, including tumors with indolent, multifocal presentation and solitary tumors with an aggressive, highly lethal phenotype. Little is known about the genetic basis of sporadic papillary renal cell carcinoma; no effective forms of therapy for advanced disease exist. Methods We performed comprehensive molecular characterization utilizing whole-exome sequencing, copy number, mRNA, microRNA, methylation and proteomic analyses of 161 primary papillary renal cell carcinomas. Results Type 1 and Type 2 papillary renal cell carcinomas were found to be different types of renal cancer characterized by specific genetic alterations, with Type 2 further classified into three individual subgroups based on molecular differences that influenced patient survival. MET alterations were associated with Type 1 tumors, whereas Type 2 tumors were characterized by CDKN2A silencing, SETD2 mutations, TFE3 fusions, and increased expression of the NRF2-ARE pathway. A CpG island methylator phenotype (CIMP) was found in a distinct subset of Type 2 papillary renal cell carcinoma characterized by poor survival and mutation of the fumarate hydratase (FH) gene. Conclusions Type 1 and Type 2 papillary renal cell carcinomas are clinically and biologically distinct. Alterations in the MET pathway are associated with Type 1 and activation of the NRF2-ARE pathway with Type 2; CDKN2A loss and CIMP in Type 2 convey a poor prognosis. Furthermore, Type 2 papillary renal cell carcinoma consists of at least 3 subtypes based upon molecular and phenotypic features.

Phase Ib/II study of safety and efficacy of low‐dose decitabine‐primed chemoimmunotherapy in patients with drug‐resistant relapsed/refractory alimentary tract cancer

“…MiRNA sequencing (miRNA‐seq) was performed with the plasma sample of three patients (UPN 36, 46 and 51). MiRNA‐Seq library construction, sequencing, read alignment (to mirBase v21) and miRNA expression profiling were performed as reported previously in the Cancer Genome Atlas Research Network 32. Differentially expressed miRNAs were filtered by fold change, and hierarchical clustering was performed.…”

Outcome of papillary versus clear cell renal cell carcinoma varies significantly in non-metastatic disease

“…Furthermore, pRCC subtypes (type 1 and 2) were recently shown to be biologically distinct [6,7]. Accordingly, RCC histopathology classification has been confirmed by (cyto)genetic analyses, with pRCC showing trisomy of chromosomes 7 and 17 and loss of chromosome Y, whereas clear cell RCC (ccRCC) frequently displays deletion of chromosome 3p and mutation of VHL gene [2].…”

Results and analysis of the application of a consistent targeted therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma in Moscow (for the period from June 2005 to July 2015)

“…В MiT-опухолях зачастую гиперэкспрессиру-ется МЕТ, что указывает на возможность использова-ния ингибиторов МЕТ как противоопухолевых аген-тов. Часть новых MiT-транслокаций была обнаружена благодаря секвенированию транскриптома (RNAseq) в образцах НСРП (RBM10:TFE3, DVL2:TFE3, COL21A1:TFEB, CLTC:TFEB, ACTG1:MITF) при поиске соматических мутаций, в которых также была пока-зана гиперэкспрессия антиапоптотического фактора BIRC7 как возможной мишени для таргетных препа-ратов [13,14]. Это указывает на более значительную роль MiT-транслокаций в канцерогенезе, чем предполага-лось ранее.…”

“…Примечательно, что биаллельная инак-тивация FLCN в опухоли приводит к активации сиг-нального пути АКТ-mTOR, как и при других типах НСРП. Генетическая лабораторная диагностика при BHDS заключается в анализе мутаций FLCN (секвени-рование экзонов [4][5][6][7][8][9][10][11][12][13][14]. Герминальные мутации FLCN относятся, преимущественно, к типу "loss of function": инсерции, делеции и дупликации со сдвигом рамки считывания, комплексные мутации, нонсенс-мута-ции, мутации сайтов сплайсинга; миссенс-мутации были идентифицированы лишь в единичных случаях.…”

“…Мутации в генах SMARCB1 и PBRM1, участвующих в формиро-вании комплекса SWI/SNF, генах SETD2, KDM6A, BAP1 и других модификаторах хроматина встречались при папиллярном РП с частотой 20-38 % случаев. Воз-можно, что мутации в генах, влияющих на состояние хроматина, повышают нестабильность генома и могут рассматриваться как инициирующие мутации-драйве-ры, действующие на начальных этапах канцерогенеза, так же, как и редкие при папиллярном РП мутации-драйверы PTEN, TP53, TSC2, NRAS, KRAS и некоторых других онкогенов или генов-супрессоров [14,33].…”