Cross-species comparisons reveal resistance of human skeletal stem cells to inhibition by non-steroidal anti-inflammatory drugs

Abstract

Fracture healing is highly dependent on an early inflammatory response in which prostaglandin production by cyclo-oxygenases (COX) plays a crucial role. Current patient analgesia regimens favor opioids over Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) since the latter have been implicated in delayed fracture healing. While animal studies broadly support a deleterious role of NSAID treatment to bone-regenerative processes, data for human fracture healing remains contradictory. In this study, we prospectively isolated mouse and human skeletal stem cells (SSCs) from fractures and compared the effect of various NSAIDs on their function. We found that osteochondrogenic differentiation of COX2-expressing mouse SSCs was impaired by NSAID treatment. In contrast, human SSCs (hSSC) downregulated COX2 expression during differentiation and showed impaired osteogenic capacity if COX2 was lentivirally overexpressed. Accordingly, short- and long-term treatment of hSSCs with non-selective and selective COX2 inhibitors did not affect colony forming ability, chondrogenic, and osteogenic differentiation potential in vitro. When hSSCs were transplanted ectopically into NSG mice treated with Indomethacin, graft mineralization was unaltered compared to vehicle injected mice. Thus, our results might contribute to understanding species-specific differences in NSAID sensitivity during fracture healing and support emerging clinical data which conflicts with other earlier observations that NSAID administration for post-operative analgesia for treatment of bone fractures are unsafe for patients.

Efecto de los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (Aines) en la consolidación ósea

“…los AINES puede influir en el tiempo de consolidación de una fractura, ello de acuerdo conNagano et al (2017),Hunter et al (2020),Gaber et al (2020) yZura et al (2018), sin embargo, Aliuskevicius, (2020) yNuelle et al (2020) no encontraron que los AINES tengan un efecto negativo en la consolidación ósea.Por otra parte, con respecto al tipo de AINE y su efecto en la consolidación óseaGoodnough et al (2022) determinaron que el uso de ibuprofeno afecta la formación de células madre esqueléticas humanas, lo que interfiere en el proceso de recuperación ósea tras una fractura, mientras queManzano et al (2018) a más del efecto del ibuprofeno sobre la formación celular, identificaron que este medicamento afecta al osteoblasto y su capacidad formadora de hueso, no obstante, Aliuskevicius, (2020) yNuelle et al (2020) en sus investigaciones no identificaron que el iboprufeno no afecta la cicatrización clínica o radiográfica de fracturas de huesos largos, por lo que puede utilizarse sin riesgos para el tratamiento analgésico.Al mismo tiempo, al analizar el efecto del ketorolaco,Goodnough et al (2022) hallaron que este AINE si influye en la consolidación ósea, ya que afecta de forma negativa la formación de colonias de células madre esqueléticas humanas, mientras queManzano et al (2018) identificaron que este fármaco puede generar efectos adversos sobre osteoblasto y su capacidad formadora de hueso, debido a que afecta al crecimiento de las células osteosarcoma humano MG63.Al analizar el AINE inhibidor selectivo de la COX2 Celecoxib,Goodnough et al (2022) hallaron que este fármaco afecta la capacidad de formación de colonias de células madre esqueléticas humanas, mientras queNagano et al (2017) determinaron que el Celecoxib inhibe la maduración de los osteoblastos mediante la supresión de los genes diana Wnt, siendo ello un factor fundamental para la formación ósea, ademásGeorge et al (2020) hallaron que Los inhibidores de la COX-2, se relacionan con un alto riesgo de pseudoartrosis después de una fractura, o mejor dicho, estos fármacos hacen que un hueso no se cure bien tras una fractura.Por otro lado,Menger et al (2023) determinaron que el diclofenaco perjudica la curación de fracturas ya que retrasa la remodelación del callo y la cicatrización ósea, al mismo tiempo,Ramirez et al (2019) hallaron que este fármaco genera un deterioro de la regeneración ósea asociado con reducción de osteoblastos y osteoclastos, mientras quePountos et al (2021) identificaron que este AINE inhibe el potencial condrogénico de las células madre mesenquimales, lo que afecta la consolidación ósea después de una fractura.…”