CXCR4, un récepteur de chimiokine aux multiples talents

Desjardins, Sonia F.; Berchiche, Yamina A.; Haddad, Élie; Heveker, Nikolaus

doi:10.1051/medsci/20072311980

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“…La cascade métastatique dépend des propriétés intrinsèques des cellules cancéreuses et de leur interaction avec les cellules stromales, et de la capacité du micro-environnement tumoral à fournir une « niche » pour leur implantation. De multiples voies de signalisation modifiant les interactions cellule/cellule et cellule/matrice extra-cellulaire, et influençant les propriétés adhésives, invasives et migratoires des cellules tumorales, sont mises en jeu dans la cascade métastatique [2,3,44]. Plusieurs hypothèses pourraient expliquer la formation des métastases [4].…”

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NM23 et les genès Suppresseurs de métastases

2007

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Près de 90 % des décès des patients atteints de cancer sont dus aux métastases. Les mécanismes moléculaires précis impliqués dans la dissémination métastatique sont mal connus et leur compréhension devrait faire considérablement progresser la thérapie anti-cancé-reuse. L'existence de gènes contrôlant spécifiquement le potentiel métastatique a été rapportée pour la première fois avec la découverte du gène NM23 [1].> La dissémination métastatique est la cause majeure des décès dus au cancer. Les mécanis-mes capables de conférer à une cellule tumorale un pouvoir métastatique sont complexes et encore mal connus. Plusieurs hypothèses sont proposées dont l'existence de cellules à potentiel métastatique dès les premières étapes de la formation de la tumeur primitive. Ce potentiel serait dû à la dérégulation de gènes spécifiques capables de favoriser ou d'inhiber la dissémination métastatique. Ainsi, les GSM, « gènes suppresseurs de métastases », objets de cet article, sont définis par leur capacité à supprimer in vivo le développement des métastases sans affecter la croissance de la tumeur primitive. La plupart des GSM modulent les voies de signalisation mettant en jeu les protéines G et la voie des MAP-kinases. Chez l'homme, plusieurs études cliniques ont établi une corrélation inverse entre l'expression de ces gènes dans la tumeur primitive et la survie des patients. Les GSM modulent le potentiel métastatique d'une tumeur essentiellement via des mécanismes épigénétiques, ce qui suggère qu'une réactivation de leur expression endogène pourrait constituer une voie thérapeutique anti-métastatique prometteuse. Nous présen-terons dans cette synthèse les différents GSM connus actuellement, tout particulièrement NME (NM23), objet de nos recherches, ainsi que les voies de signalisation dans lesquelles ces gènes sont potentiellement impliqués. < Il s'agit de gènes suppresseurs de métastases, objets de cet article, mais il existe aussi des gènes dont les produits favorisent le processus métastatique, et qui pourraient intervenir de façon positive sur les mêmes voies. La formation d'une métastase (« métastatogenèse »), tumeur secondaire à distance de la tumeur primitive, nécessite que les cellules tumorales franchissent de nombreuses étapes (Figure 1) : (1) le détachement de la tumeur primitive ; (2) l'envahissement du stroma péritumoral (invasion) ; (3) l'entrée (intravasation) et la survie dans la circulation sanguine et/ou lymphatique ; (4) l'arrêt au niveau de l'endothélium d'un organe cible secondaire ; (5) l'extravasation dans le tissu environnant ; (6) la prolifé-ration locale au niveau du site secondaire ou colonisation métastatique conduisant à la formation des métastases cliniquement détectables appelées macrométastases. Cependant, la présence de cellules tumorales disséminées au niveau du site secondaire ne permet pas de prédire l'apparition de métastases. En effet, les cellules tumorales peuvent être présentes mais rester quiescentes (état de dormance tumorale). Ces cellules tumorales dormantes peuvent évoluer sous f...

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NM23 et les genès Suppresseurs de métastases

2007

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“…CXCR4 est en plus fortement exprimé dans des tissus cancéreux. Ces deux récepteurs sont connus pour réguler la migration cellulaire et la réponse inflammatoire [28] et fonctionner en tant que coré-cepteur du virus de l'immunodéficience humain (VIH). (Figures 2, 3).…”

Section: Impact Des Protéines Virales Orphelines à 7tm Sur Les Réceptunclassified

Oligomérisation des protéines humaines et virales à sept domaines transmembranaires

et al. 2012

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> Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG), aussi appelés protéines à sept domaines transmembranaires (7TM), représentent la plus grande famille de protéines. Elle comprend, chez l'homme, environ 900 membres. Ces protéines se lient à une grande variété de ligands ce qui entraîne l'activation de voies de signalisation impliquées dans divers processus cellulaires. Certaines protéines à 7TM, communément appelés orphelines, n'ont pas de ligand identifié, mais semblent jouer un rôle important dans la modulation de la fonction cellulaire via leurs activités constitutives ou leurs interactions avec d'autres protéines à 7TM. Certains virus synthétisent des protéines orphelines à 7TM homologues aux récepteurs de chimiokines humains pour détourner les fonctions de la cellule hôte et promouvoir leur réplication et leur dissémination. En effet, les protéines virales à 7TM sont capables de former des homomères ou des hétéromères avec d'autres protéines virales à 7TM, voire avec des protéines à 7TM de la cellule hôte. L'hétéromérisation des protéines virales à 7TM constitue une stratégie pertinente pour contrôler les fonctions de la cellule hôte. < Ces RCPG se composent de sept hélices transmembranaires reliées par trois boucles intra-et extracellulaires, une extrémité amino-terminale localisée du côté extracellulaire et une extrémité carboxy-terminale localisée du côté intracellulaire. À cause de cette structure commune, ils sont également dénommés protéines à sept domaines transmembranaires (7TM). Des études récentes de comparaison des génomes entièrement séquencés d'organismes très divers suggèrent une origine commune de la plupart, voire de la totalité des protéines à 7TM, avec l'apparition des premiers membres chez les métazoaires. [3]. Hormis leur rôle clé au cours de l'évolution dans la transmission des signaux entre les milieux extra-et intracellulaires, les protéines à 7TM constituent aujourd'hui des cibles pharmacologiques privilé-giées. Elles sont la cible d'environ 30 % des médicaments actuellement commercialisés [4,5]. Il convient toutefois de noter que ces médicaments ne ciblent qu'une partie des protéines à 7TM (60 à 80 membres), suggérant que la plupart de ces protéines restent inexploitées. Dans ce contexte, il est intéressant de remarquer que le ligand naturel d'une fraction non négligeable des protéines à 7TM reste toujours à identifier. Ces protéines sont appelées orphelines de ligand. Après une période de « désorphelinisation » (identification du ligand naturel) très intense et productive dans les années 1980 à 1990, très peu de ces récepteurs orphelins sont « désorphelinisés » de nos jours [6,7]. Les protéines membranaires présentent un intérêt particulier parce qu'elles se trouvent à l'interface entre les milieux extraet intracellulaires. La plupart des protéines membranaires codées par le génome humain sont, soit des récepteurs, soit des transporteurs ou des enzymes. Certains de ces récepteurs font partie de la famille des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) qui compte environ 900 membres ch...

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“…CXCL12 est un facteur chimiotactique pour différentes populations leucocytaires, dont les lymphocytes T (LT), les lymphocytes B (LB) et les polynucléai-res neutrophiles [2]. L'axe CXCL12/CXCR4 joue un rôle-clé dans des processus homéostatiques comme l'organogenèse, l'hématopoïèse et [7].…”

Section: Cxcl12 Une Chimiokine Singulièreunclassified