Cyanide‐free Enantioselective Synthesis of Nitriles: Synthetic Proof of a Biocatalytic Concept and Mechanistic Insights

Abstract

The first ("by definition") cyanide-free enantioselective synthetic approach towards chiral aand b-branched nitriles is reported. This process is based on a biocatalytic dehydration of racemic aldoximes by using an aldoxime dehydratase and proceeds with high conversion and excellent enantioselectivity (up to 98 % ee) with water as the only side-product when starting from a racemic substrate with a high E/Z ratio. Thus, in combination with the facile generation of aldoximes through condensation of readily accessible aldehydes with hydroxylamine, this methodology offers an attractive and efficient path to chiral nitriles with excellent atom economy in aqueous solution. Furthermore, this study shows a surprising enzymatic dependency of the enantiopreference on the E or Z configuration of the aldoxime moiety. Notably, the whole stereochemical course of this enzymatic reaction has been rationalized by means of a computational study.From the early days of organic chemistry, (chiral) nitriles have been widely used as versatile intermediates in the synthesis of carboxylic acids (by hydrolysis) and amines (by hydrogenation). [1] A selected recent example underlining the importance of chiral nitrile intermediates is the synthesis of boceprevir (Merck) as a drug for treatment of hepatitis C. [2] Furthermore, recently chiral a-branched nitrile motifs have increasingly been part of the key structural framework in novel final drug molecules that have already been clinically approved, such as vildagliptin (Novartis) and saxagliptin (Bristol Myers Squibb). [3,4] Thus, the search for efficient enantioselective synthetic strategies towards chiral nitriles has gained tremendous significance for organic chemists and the pharmaceutical industry. Hitherto, the preferred introduction of a chiral nitrile moiety into a molecule has proceeded through reactions with cyanide (either by substitution or addition reactions). Besides using cy-anide in the synthesis of racemic or prochiral substrates for subsequent resolutions [5][6][7] or asymmetric reactions [8][9][10] with the formed nitriles, a range of asymmetric catalytic cyanations have been developed. [11][12][13][14][15][16] Cyanide, however, is highly toxic and there is a strong demand for developing methods that avoid the use of cyanide in the asymmetric or preceding synthetic steps for the nitrile substrates. Ideally, such alternative methods should also be attractive for applications on the industrial scale. Notably, until now there has not been a single asymmetric method for synthesizing a-branched chiral nitriles that "by definition" does not rely on the use of cyanide: for existing routes cyanide is either required or conceivably used in the substrate synthesis (if chiral, racemic, or prochiral nitriles serve as substrates) or in the enantioselective step (through enantioselective cyanation reactions).Looking at Nature's way to prepare nitriles, which notably are found in several natural products, [17] we became inspired to use enzymes for the enantioselective synthesis of chiral...

Asymmetric Synthesis with Recombinant Whole‐Cell Catalysts

“…The aldoxime dehydratase also turned out to be useful for the enantioselective synthesis of chiral nitriles as demonstrated recently jointly by the Asano and Gröger groups [42]. An E-and Z-mixture of racemic aldoximes serves as starting materials, and the aldoxime dehydratase is preferably used directly in the form of its recombi nant E. coli strain with high overexpression of this enzyme.…”

Cyanid‐freie und breit anwendbare enantioselektive Syntheseplattform für chirale Nitrile durch einen biokatalytischen Zugang

“…Als eine solche Biosyntheseroute wurde die Dehydratisierung von Oximen identifiziert. [11] In dieser einleitenden Arbeit mit einem ausgewählten Enzym konnten wir fürein Substrat einen hoch enantioselektiven Reaktionsverlauf feststellen. [11] In dieser einleitenden Arbeit mit einem ausgewählten Enzym konnten wir fürein Substrat einen hoch enantioselektiven Reaktionsverlauf feststellen.…”

“…[10] Im Jahr 2014 haben wir über ein erstes Beispiel füre ine "per Definition" Cyanid-freie,c hirale Nitrilsynthese berichtet, in der Aldoximdehydratasen (Oxd) als Biokatalysatoren verwendet werden. [11] Da füreine breite Anwendbarkeit in der Synthese auch ein breites Substratspektrum eine nçtige Voraussetzung ist, haben wir uns hiermit in dieser Untersuchung ausführlich befasst. [11] Da füreine breite Anwendbarkeit in der Synthese auch ein breites Substratspektrum eine nçtige Voraussetzung ist, haben wir uns hiermit in dieser Untersuchung ausführlich befasst.…”

“…Fürdiese Aktivitätsstudie wurden auch das a-verzweigte Aldoxim 2,d as einen substituierten Benzylanstatt eines Phenylsubstituenten aufweist, und das Aldoxim 3,b ei dem sich das stereogene Zentrum in b-a nstatt a-Position befindet, eingesetzt. Im Einklang mit unserer früheren Arbeit [11] nutzten wir die Oxd-Enzyme in Form von leicht zugänglichen Ganzzellkatalysatoren. Die Umsetzung von aus Duftstoff-Aldehyden abgeleiteten Aldoximen ist von Interesse fürD uftstoffanwendungen, da Duftstoff-Nitrile unter basischen oder oxidierenden Bedingungen als stabiler angesehen werden als die entsprechenden Aldehyde.…”

“…Um diese Hypothese der "privilegierten Substratstruktur" zu überprüfen und unsere Kenntnisse über den Einfluss von Substituenten am aromatischen Ring zu vertiefen, untersuchten wir Br-, Cl-und F-substituierte 2-Aryl-2-methylacetaldoxime (11)(12)(13)(14)(15)(16)(17) Reaktionszeit;N r. 9und 10:4hReaktionszeit;mit "-" bezeichnete Einträge bei den Umsätzen bedeuten, dass in diesen Fällen kein Produktsignalb eobachtet wurde, entsprechende inem Umsatz unterhalb der Nachweisgrenze (< 2%).…”