Cyclic Adenosine Monophosphate Phosphodiesterase Type 4 Protects Against Atrial Arrhythmias

Molina, Cristina E.; Leroy, Jérôme; Richter, Wito; Xie, Moses; Scheitrum, Colleen; Lee, Illkyu-Oliver; Maack, Christoph; Rücker‐Martin, Catherine; Donzeau–Gouge, Patrick; Verde, Ignácio; Llach, Anna; Hove‐Madsen, Leif; Conti, Marco; Vandecasteele, Grégoire; Fischmeister, Rodolphe

doi:10.1016/j.jacc.2012.01.060

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“…This indicates that PDE4 is of particular importance in controlling hiPSC-CM beating frequency. A critical role for PDE4 has also been suggested in human heart based on the observations that inhibition of PDE4 in atrial myocytes increases Ca spark frequency and initiates spontaneous Ca waves [74], and that the PDE4D isoform immunoprecipitates with the cardiac RyR2 channel in heart extracts [75]. In the "intracellular Ca clock" model of cardiac pacemaking, such tight relationship between PDE4, RyR2, and Ca spark frequency would ensure a crucial role for PDE4 in controlling heart rate [76].…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Cardiomyocytes Derived from Human Induced Pluripotent Stem Cells: An In-Vitro Model to Predict Cardiac Effects of Drugs

Sube¹,

Ertel²

2017

JBiSE

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Introduction: Cardiomyocytes derived from human induced pluripotent stem cells (hiPSC-CM) form spontaneously beating syncytia in-vitro. We evaluated whether hiPSC-CM are a compelling model of human cardiac pharmacology useful for early drug development. Methods: We measured hiPSC-CM beating frequency using Ca-sensitive dyes and a high-throughput screening system. We quantified the effects of 640 drugs with various structures and pharmacologies. Results: When tested at 1 µM, most drugs without direct effects on heart rhythm or with effects at high concentrations do not change frequency, indicating specificity. In contrast, the preparation detects compounds with direct activity on heart rhythm, demonstrating sensitivity. In particular, β-adrenergic agonists increase frequency and the model differentiates β2 from β1 agonists, as well as partial from full agonists. Phosphodiesterase inhibitors have subtype-specific actions and PDE4 is particularly important in controlling frequency. The preparation is sensitive to cardiac ion channel blockers: L-type calcium channel blockers, Class-I and Class-III antiarrhythmics change frequency but drugs acting on K ATP channels do not. The assay detects compounds blocking the cardiac rapid delayed-rectifier K channel and is an alternative to the classic "hERG test".Conclusion: hiPSC-CM are a useful in-vitro cardiac model in drug development since they respond appropriately to drugs that modify heart rate in humans.

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Section: Discussionmentioning

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Cardiomyocytes Derived from Human Induced Pluripotent Stem Cells: An In-Vitro Model to Predict Cardiac Effects of Drugs

Sube¹,

Ertel²

2017

JBiSE

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“…Toutefois, il a été montré que la PDE4 contrôle les taux d'AMPc et l'amplitude d'I Ca,L dans les myocytes atriaux humains. De plus, l'inhibition de la PDE4 potentialise l'effet d'une stimulation -AR ou d'une inhibition de PDE3 sur la force de contraction dans des fibres atriales humaines [32].…”

Section: Régulation Du Cec Par Les Pde4unclassified

“…La diminution d'activité de ces PDE conduit à une augmentation de l'accumulation d'AMPc sous stimulation  2 -AR, à l'hyperphosphorylation des canaux LTCC et du PLB, et à une augmentation de la libération spontanée de Ca 2+ dans les myocytes déficients pour PI3K [36]. Dans les fibres atriales humaines, l'inhibition sélective de la PDE3, mais aussi celle de la PDE4, augmentent les arythmies provoquées par la stimulation des récepteurs -AR [32]. Au niveau cellulaire, l'inhibition de la PDE4 augmente la libération spontanée de Ca 2+ du RS et active l'échangeur Na + /Ca 2+ , ce qui produit un courant entrant dépolarisant qui peut être à l'origine de postdépolarisations tardives et d'activités déclenchées [32].…”

Section: Revuesunclassified

“…Dans les fibres atriales humaines, l'inhibition sélective de la PDE3, mais aussi celle de la PDE4, augmentent les arythmies provoquées par la stimulation des récepteurs -AR [32]. Au niveau cellulaire, l'inhibition de la PDE4 augmente la libération spontanée de Ca 2+ du RS et active l'échangeur Na + /Ca 2+ , ce qui produit un courant entrant dépolarisant qui peut être à l'origine de postdépolarisations tardives et d'activités déclenchées [32]. L'activité PDE4 mesurée dans les oreillettes droites de patients en fibrillation atriale permanente tend à être diminuée par rapport à celle de patients en rythme sinusal, ce qui suggère que la PDE4 pourrait jouer un rôle dans le déve-loppement de la fibrillation atriale chez l'homme [32].…”

Section: Revuesunclassified

“…Au niveau cellulaire, l'inhibition de la PDE4 augmente la libération spontanée de Ca 2+ du RS et active l'échangeur Na + /Ca 2+ , ce qui produit un courant entrant dépolarisant qui peut être à l'origine de postdépolarisations tardives et d'activités déclenchées [32]. L'activité PDE4 mesurée dans les oreillettes droites de patients en fibrillation atriale permanente tend à être diminuée par rapport à celle de patients en rythme sinusal, ce qui suggère que la PDE4 pourrait jouer un rôle dans le déve-loppement de la fibrillation atriale chez l'homme [32]. Les taux de catécholamines circulants sont chroniquement augmentés dans l'insuffisance cardiaque (IC).…”

Section: Revuesunclassified

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Rôle des phosphodiestérases des nucléotides cycliques de types 3 et 4 dans le couplage excitation-contraction et les arythmies cardiaques

et al. 2013

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> Les phosphodiestérases des nucléotides cycliques (PDE) constituent une superfamille d'enzymes spécialisées dans la dégradation de l'AMPc et du GMPc. Les PDE de types 3 et 4 sont les deux familles majeures impliquées dans la régulation des taux d'AMPc cardiaques et dans le contrôle de l'inotropisme. Les protéines de ces deux familles sont codées par plusieurs gènes. Des études récentes du phénotype cardiaque de souris invalidées pour ces différents gènes ont permis de mieux comprendre leur rôle dans la régulation des acteurs du couplage excitationcontraction (CEC) cardiaque. En particulier, ces travaux soulignent le caractère local de la régu-lation des acteurs du CEC par les PDE, ainsi que leur rôle dans le maintien de l'homéostasie calcique intracellulaire et la prévention des troubles du rythme. < tégration du Ca 2+ dans ce compartiment, tandis que le reste du Ca 2+ est extrudé, principalement par l'échangeur Na + -Ca 2+ (NCX) et, dans une moindre mesure, par les pompes calciques de la membrane plasmique (PMCA) [2] (Figure 1). Ce processus, appelé couplage excitation-contraction (CEC), est sous le contrôle de la voie de l'adénosine 3',5'-monophosphate cyclique (AMPc) qui constitue un relais essentiel de la régulation nerveuse du coeur. La libération de noradrénaline des terminaisons sympathiques ou la décharge d'adrénaline par les glandes surrénales activent les récepteurs -adrénergiques (-AR), entraînant une activation, via les protéines G stimulatrices (G s ), des adénylate cyclases (AC) responsables de la synthèse d'AMPc. Classiquement, l'effet inotrope positif de l'AMPc est attribué à l'activation de la protéine kinase dépendante de l'AMPc (PKA) qui phosphoryle les LTCC et les RyR2, conduisant à une augmentation de la [Ca 2+ ] i et donc de la contraction. La PKA phosphoryle aussi le phospholamban (PLB), ce qui lève l'inhibition tonique exercée par cette protéine sur la SERCA2 et accélère le repompage du Ca 2+ dans le RS. Enfin, la PKA phosphoryle la troponine I (TnI) au niveau des myofilaments, ce qui diminue leur affinité pour le Ca 2+ . La phosphorylation du PLB et de la TnI concourent à une accélération

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Live Cell Imaging of Cyclic Nucleotides in Human Cardiomyocytes

Beneke

Molina

2022

cAMP Signaling

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Cyclic Adenosine Monophosphate Phosphodiesterase Type 4 Protects Against Atrial Arrhythmias

Abstract: PDE4 is critical in controlling cAMP levels and thereby Ca(2+) influx and release in human atrial muscle, hence limiting the susceptibility to arrhythmias.

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Cardiomyocytes Derived from Human Induced Pluripotent Stem Cells: An In-Vitro Model to Predict Cardiac Effects of Drugs

Cardiomyocytes Derived from Human Induced Pluripotent Stem Cells: An In-Vitro Model to Predict Cardiac Effects of Drugs

Rôle des phosphodiestérases des nucléotides cycliques de types 3 et 4 dans le couplage excitation-contraction et les arythmies cardiaques

Live Cell Imaging of Cyclic Nucleotides in Human Cardiomyocytes

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