Rôle des phosphodiestérases des nucléotides cycliques de types 3 et 4 dans le couplage excitation-contraction et les arythmies cardiaques

Abstract

> Les phosphodiestérases des nucléotides cycliques (PDE) constituent une superfamille d'enzymes spécialisées dans la dégradation de l'AMPc et du GMPc. Les PDE de types 3 et 4 sont les deux familles majeures impliquées dans la régulation des taux d'AMPc cardiaques et dans le contrôle de l'inotropisme. Les protéines de ces deux familles sont codées par plusieurs gènes. Des études récentes du phénotype cardiaque de souris invalidées pour ces différents gènes ont permis de mieux comprendre leur rôle dans la régulation des acteurs du couplage excitationcontraction (CEC) cardiaque. En particulier, ces travaux soulignent le caractère local de la régu-lation des acteurs du CEC par les PDE, ainsi que leur rôle dans le maintien de l'homéostasie calcique intracellulaire et la prévention des troubles du rythme. < tégration du Ca 2+ dans ce compartiment, tandis que le reste du Ca 2+ est extrudé, principalement par l'échangeur Na + -Ca 2+ (NCX) et, dans une moindre mesure, par les pompes calciques de la membrane plasmique (PMCA) [2] (Figure 1). Ce processus, appelé couplage excitation-contraction (CEC), est sous le contrôle de la voie de l'adénosine 3',5'-monophosphate cyclique (AMPc) qui constitue un relais essentiel de la régulation nerveuse du coeur. La libération de noradrénaline des terminaisons sympathiques ou la décharge d'adrénaline par les glandes surrénales activent les récepteurs -adrénergiques (-AR), entraînant une activation, via les protéines G stimulatrices (G s ), des adénylate cyclases (AC) responsables de la synthèse d'AMPc. Classiquement, l'effet inotrope positif de l'AMPc est attribué à l'activation de la protéine kinase dépendante de l'AMPc (PKA) qui phosphoryle les LTCC et les RyR2, conduisant à une augmentation de la [Ca 2+ ] i et donc de la contraction. La PKA phosphoryle aussi le phospholamban (PLB), ce qui lève l'inhibition tonique exercée par cette protéine sur la SERCA2 et accélère le repompage du Ca 2+ dans le RS. Enfin, la PKA phosphoryle la troponine I (TnI) au niveau des myofilaments, ce qui diminue leur affinité pour le Ca 2+ . La phosphorylation du PLB et de la TnI concourent à une accélération

Les acteurs moléculaires du remodelage cardiaque pathologique

“…En termes de signalisation, les -AR sont responsables de multiples effets. Pour citer quelques exemples : production d'AMPc activant la protéine kinase AMPc dépendante (PKA) mais également des facteurs de transcription CREM (cAMP response element modulator) ; augmentation du calcium en tant que second messager [16,17]. Ainsi, comprendre l'ensemble des voies en aval des -AR semble important pour réussir à améliorer le traitement de l'insuffisance cardiaque.…”