Cytokines and proteoglycans

Jj, Nietfeld; Huber-Bruning, O.; Jw, Bÿlsma

doi:10.1007/978-3-0348-7545-5_13

Cited by 9 publications

(3 citation statements)

References 153 publications

Supporting

Mentioning

Contrasting

Unclassified

Order By: Relevance

“…The significance of this heterogeneity of perlecan is not fully understood. However, when considering the potential importance of HS and its interactions with growth factors (68), it is conceivable that alternate glycanation could have a substantial impact on the biological activity of perlecan. We find that both TGF-␤1 and serum induce substantial increases in perlecan bearing both CS and HS chains at the early time point (Fig.…”

Section: Fig 6 Analysis Of Cell-associated Cspgs and Hspgsmentioning

confidence: 99%

Characterization of Proteoglycans Synthesized by Cultured Corneal Fibroblasts in Response to Transforming Growth Factor β and Fetal Calf Serum

Brown

Nugent

Lau

et al. 1999

Journal of Biological Chemistry

View full text Add to dashboard Cite

A culture system was developed to analyze the relationship between proteoglycans and growth factors during corneal injury. Specifically, the effects of transforming growth factor ␤-1 (TGF-␤1) and fetal calf serum on proteoglycan synthesis in corneal fibroblasts were examined. Glycosaminoglycan synthesis and sulfation were determined using selective polysaccharidases. Proteoglycan core proteins were analyzed using gel electrophoresis and Western blotting. Cells cultured in 10% dialyzed fetal calf serum exhibited decreased synthesis of more highly sulfated chondroitin sulfate and heparan sulfate compared with cells cultured in 1% dialyzed fetal calf serum. The amount and sulfation of the glycosaminoglycans was not significantly influenced by TGF-␤1. The major proteoglycan species secreted into the media were decorin and perlecan. Decorin was glycanated with chondroitin sulfate. Perlecan was linked to either chondroitin sulfate, heparan sulfate, or both chondroitin sulfate and heparan sulfate. Decorin synthesis was reduced by either TGF-␤1 or serum. At early time points, both TGF-␤1 and serum induced substantial increases in perlecan bearing chondroitin sulfate and/or heparan sulfate chains. In contrast, after extended periods in culture, the amount of perlecan bearing heparan sulfate chains was unaffected by TGF-␤1 and decreased by serum. The levels of perlecan bearing chondroitin sulfate chains were elevated with TGF-␤1 treatment and were decreased with serum. Because both decorin and perlecan bind growth factors and are proposed to modulate their activity, changes in the expression of either of these proteoglycans could substantially affect the cellular response to injury.

show abstract

Section: Fig 6 Analysis Of Cell-associated Cspgs and Hspgsmentioning

confidence: 99%

Characterization of Proteoglycans Synthesized by Cultured Corneal Fibroblasts in Response to Transforming Growth Factor β and Fetal Calf Serum

Brown

Nugent

Lau

et al. 1999

Journal of Biological Chemistry

View full text Add to dashboard Cite

show abstract

“…In placenta infected with P. falciparum significantly higher concentrations of CSA have been found (166, 167). Since it is assumed that proteoglycans are involved in the mobilization of cytokines, hormones and growth factors in tissues, an increased expression of CSA may negatively influence placental functions and promote the development of complications through increased adhesion of parasites (167–169).…”

Section: Interaction Between Var2csa and Csa In P Falciparum Infectimentioning

confidence: 99%

Molecular Principles of Intrauterine Growth Restriction in Plasmodium Falciparum Infection

et al. 2019

View full text Add to dashboard Cite

Malaria in pregnancy still constitutes a particular medical challenge in tropical and subtropical regions. Of the five Plasmodium species that are pathogenic to humans, infection with Plasmodium falciparum leads to fulminant progression of the disease with massive impact on pregnancy. Severe anemia of the mother, miscarriage, stillbirth, preterm delivery and intrauterine growth restriction (IUGR) with reduced birth weight are frequent complications that lead to more than 10,000 maternal and 200,000 perinatal deaths annually in sub-Saharan Africa alone. P. falciparum can adhere to the placenta via the expression of the surface antigen VAR2CSA, which leads to sequestration of infected erythrocytes in the intervillous space. This process induces a placental inflammation with involvement of immune cells and humoral factors. Especially, monocytes get activated and change the release of soluble mediators, including a variety of cytokines. This proinflammatory environment contributes to disorders of angiogenesis, blood flow, autophagy, and nutrient transport in the placenta and erythropoiesis. Collectively, they impair placental functions and, consequently, fetal growth. The discovery that women in endemic regions develop a certain immunity against VAR2CSA-expressing parasites with increasing number of pregnancies has redefined the understanding of malaria in pregnancy and offers strategies for the development of vaccines. The following review gives an overview of molecular processes in P. falciparum infection in pregnancy which may be involved in the development of IUGR.

show abstract

“…Οι PG που συνδέονται με το κολλαγόνο (ντεκορίνη και διγλυκάνη) το προστατεύουν από πρωτεολυτική υδρόλυση από τις κολλαγονάσες, ενώ ακόμα επηρεάζουν τη δημιουργία των ινών κολλαγόνου και, κατά συνέπεια, τη δημιουργία του δικτύου ινών στον ECM. Οι PG συνδέονται με διάφορους αυξητικούς παράγοντες, όπως ο TGF-β και ο FGF, επηρεάζοντας, έτσι, τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων και την απόθεση κυτταρικού στρώματος (Nietfeld, 1993;Ruoslahti and Yamaguchi, 1991). Επειδή οι PG έχουν την ικανότητα να λειτουργούν ως γέφυρες μεταξύ των ινωδών μακρομορίων, σταθεροποιούν την αρχιτεκτονική του πνευμονικού ECM, γεγονός που προσφέρει προστασία από μηχανικές πιέσεις.…”

Section: βιολογικός ρόλος των πρωτεογλυκανών στους πνεύμονεςunclassified

Επίδραση Των Φαρμάκων Για Την Πνευμονική Υπέρταση Στην Έκφραση Των Γλυκοζαμινογλυκανών Και Μεταλλοπρωτεασών Σε Προωτογενείς Καλλιέργειες Λείων Μυϊκών Κυττάρων Πνευμονικής Αρτηρίας Ανθρώπων

Χολέβας¹

View full text Add to dashboard Cite

Η παρούσα διατριβή αφορά στη διερεύνηση της παθοφυσιολογίας της ιδιοπαθούς πνευμονικής υπέρτασης (IPAH), μιας σπάνιας ασθένειας με ιδιαίτερα βαρεία νοσηρότητα και θνητότητα. Κατά την τελευταία 20ετία έχει επιτευχθεί μεγάλη πρόοδος όσον αφορά στην κατανόηση της παθοφυσιολογίας της νόσου, η οποία αντικατοπτρίζεται στη βελτίωση της έγκαιρης διάγνωσης των ασθενών και της φαρμακοθεραπείας. Η επικρατούσα ειδική φαρμακευτική αγωγή βασίζεται κατά κύριο λόγο στην ενίσχυση της δράσης του ΝΟ (π.χ. σιλδεναφίλη) και της προστακυκλίνης και στην αναστολή της δράσης της ενδοθηλίνης-1 (π.χ. μποσεντάνη). Ένα από τα πεδία που παραμένει ακόμη να διευκρινιστεί είναι η συμβολή των μορίων του εξωκυττάριου χώρου στην ιστική αναδόμηση που παρατηρείται στην IAPH, δεδομένου ότι μόρια του εξωκυττάριου χώρου όπως οι γλυκοζαμινογλυκάνες (GAG), οι πρωτεογλυκάνες (PG) και οι μεταλλοπρωτεάσες του συνδετικού ιστού (MMP) εμπλέκονται στην ιστική αναδόμηση και έχει αναφερθεί ότι σχετίζονται με άλλες παθήσεις των πνευμόνων που εμφανίζουν ιστική αναδόμηση. Στην παρούσα διατριβή διερευνήθηκε ο ρόλος των GAG, PG και MMP στην IPAH. Η μελέτη έγινε σε ομογενοποιημένο πνευμονικό ιστό και σε πρωτογενείς καλλιέργειες λείων μυϊκών κυττάρων από πνευμονικές αρτηρίες (pulmonary artery smooth muscle cells, PASMC) που ελήφθησαν από 12 ασθενείς με IPAH και από 10 υγιείς δότες οργάνων. Στα PASMC μελετήθηκε, επίσης, η επίδραση των φαρμάκων μποσεντάνη και σιλδεναφίλη στην έκφραση των GAG, PG και MMP, καθώς και η η επίδραση του μετασχηματίζοντος αυξητικού παράγοντα-β1 (TGF-β1) και της μορφογενετικής πρωτεΐνης των οστών-2 (BMP-2). Οι 2 αυτοί αυξητικοί παράγοντες αποτελούν βασικούς ρυθμιστές της σύνθεσης μορίων του ECM και εμπλέκονται άμεσα στην παθοφυσιολογία της IPAH. Το σύστημα αυτό αποτελεί την πλέον κοντινή προσομοίωση σε πειραματικό μοντέλο της αναδιαμόρφωσης των ιστών που σχετίζεται με την IPAH. Διαπιστώθηκε ότι τα δείγματα πνευμονικού ιστού και τα PASMC εκφράζουν τις GAG: ΗΑ, θειική ηπαράνη, θειική δερματάνη και θειική χονδροϊτίνη. Παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική αύξηση του ΗΑ και μείωση της θειικής ηπαράνης, θειικής δερματάνης και θειικής χονδροϊτίνης στους πνεύμονες ασθενών με IPAH. Επίσης, διαπιστώθηκε ότι η μοριακή μάζα του ΗΑ από πνευμονικό ιστό από μάρτυρες έχει ΜΒ μεγαλύτερο από 1000 kDa, ενώ το ΗΑ από ασθενείς με IPAH υπολογίσθηκε σε περίπου 200 kDa. Οι διαφορές αυτές στα επίπεδα ΗΑ οφείλονται στη διαφοροποίηση της έκφρασης των ενζύμων που μεταβολίζουν το ΗΑ. Τα δείγματα πνευμονικού ιστού και PASMC εκφράζουν τα ένζυμα που συνθέτουν το ΗΑ: Has1, Has2 και Has3 καθώς και τα ένζυμα που αποδομούν το ΗΑ: Hyal1, Hyal2, Hyal3 και Hyal4, καθώς και τους υποδοχείς του ΗΑ CD44 και Rhamm. Η έκφραση και τα επίπεδα πρωτεΐνης της HAS1 είναι στατιστικά σημαντικά αυξημένη, ενώ η έκφραση της HYAL1 είναι στατιστικά σημαντικά μειωμένη στους ασθενείς με IPAH. Τα αποτελέσματα ενισχύουν τη θεωρία ότι το ΗΑ μεγάλου μοριακού βάρους σχετίζεται με φυσιολογικές διεργασίες, ενώ το μικρού μοριακού βάρους ΗΑ με φλεγμονώδεις καταστάσεις. Στο πειραματικό μοντέλο προσομοίωσης της αναδιαμόρφωσης των ιστών που σχετίζεται με την IPAH, διαπιστώθηκε ότι η προσθήκη τόσο του TGF-β1, όσο και της BMP-2 σε φυσιολογικά PASMC, προκαλούν δοσοεξαρτώμενη και χρονοεξαρτώμενη διαφοροποίηση της έκφρασης GAG, HA και HAS-1, παρόμοια με αυτήν που παρατηρήθηκε σε ασθενείς με IPAH. Η ενδοκυττάρια μετάδοση σήματος του TGF-β1 στη de novo σύνθεση, έκκριση και εναπόθεση GAG από PASMC διαπιστώθηκε ότι μεσολαβείτε μέσω SMAD και p38 MAPK σηματοδοτικών μονοπατιών. Σε σχέση με τις πρωτεογλυκάνες, διαπιστώθηκε ότι τα δείγματα πνευμονικού ιστού μαρτύρων και ασθενών με IPAH καθώς και τα PASMC εκφράζουν τη βερσικάνη, διγλυκάνη, ντεκορίνη, περλεκάνη και συνδεκάνη και παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική μείωση στην έκφραση βερσικάνης V1 και της ντεκορίνης στους ασθενείς με IPAH. Διαπιστώθηκε, επίσης, ότι ο TGF-β1 επάγει κατά δοσοεξαρτώμενο και χρονοεξαρτώμενο τρόπο την έκφραση της βερσικάνης V0 και V1, διγλυκάνης, περλεκάνης και συνδεκάνης και μειώνει την έκφραση της ντεκορίνης. Παρόμοια, διαπιστώθηκε ότι η BMP-2 προκαλεί χρονοεξαρτώμενη επαγωγή της έκφρασης της βερσικάνης V0 και V1, της περλεκάνης και της συνδεκάνης. Η επαγωγή της έκφρασης των συγκεκριμένων πρωτεογλυκανών που προκαλεί ο TGF-β1 και η BMP-2 ενδεχομένως σχετίζεται με την αναδόμηση του πνευμονικού ιστού που παρατηρείται στην IPAH. Όσον αφορά στην επίδραση των φαρμάκων σιλδεναφίλη και μποσεντάνη, διαπιστώθηκε ότι δεν επηρεάζουν σημαντικά στα PASMC τα επίπεδα HA, την έκφραση Has, Hyal, CD44 και RHAMM και τη δραστηριότητα και επίπεδα MMP και TIMP. Διαπιστώθηκε, όμως ότι τα εν λόγω φάρμακα ή ο συνδυασμός τους μειώνουν την επαγόμενη από τον TGF-β1 ή την BMP-2 έκφραση των γονιδίων των πρωτεογλυκανών βερσικάνης V0, βερσικάνης V1, διγλυκάνης, περλεκάνης και συνδεκάνης στα PASMC, αλλά η μείωση αυτή δεν είναι στατιστικά σημαντική. Τα αποτελέσματα της παρούσης διατριβής υποδεικνύουν ότι τα μόρια του εξωκυττάριου χώρου, όπως οι γλυκοζαμινογλυκάνες και ιδιαίτερα το υαλουρονικό οξύ, οι πρωτεογλυκάνες και οι ζελατινάσες εμπλέκονται στην παθοφυσιολογία της IPAH και θα μπορούσαν να αποτελέσουν δυνητικούς φαρμακολογικούς στόχους στην αντιμετώπιση της ανίατης και θανατηφόρου αυτής ασθένειας. Η επίδραση των φαρμάκων σιλδεναφίλη και μποσεντάνη, τα οποία χορηγούνται στη IPAH, υποδεικνύει ενδεχόμενα ευεργετικά αποτελέσματα λόγω της προκαλούμενης επαναφοράς σε φυσιολογικά επίπεδα της γονιδιακής έκφρασης των πρωτεογλυκανών, αλλά η στατιστική τους σημαντικότητα παραμένει να αποδειχθεί σε μεγαλύτερο αριθμό ασθενών.

show abstract

Cytokines and proteoglycans

Cited by 9 publications

References 153 publications

Characterization of Proteoglycans Synthesized by Cultured Corneal Fibroblasts in Response to Transforming Growth Factor β and Fetal Calf Serum

Characterization of Proteoglycans Synthesized by Cultured Corneal Fibroblasts in Response to Transforming Growth Factor β and Fetal Calf Serum

Molecular Principles of Intrauterine Growth Restriction in Plasmodium Falciparum Infection

Contact Info

Product

Resources

About