Descriptor-and fragment-based QSAR models for a series of Schistosoma mansoni purine nucleoside inhibitors

Abstract

A enzima purina nucleosídeo fosforilase de Schistosoma mansoni (SmPNP) é um alvo molecular atrativo para o tratamento de importantes doenças infecciosas parasitárias, com especial ênfase para o seu papel na descoberta de novos fármacos contra a esquistossomose, uma doença tropical que afeta cerca de 200 milhões de pessoas em 74 áreas endêmicas no mundo todo. No presente trabalho, a potência inibitória foi determinada e estudos das relações quantitativas entre a estrutura e atividade (QSAR), baseados em descritores e fragmentos, foram desenvolvidos para uma série de 9-deazaguaninas que atuam como inibidores da SmPNP. Parâmetros estatísticos significantes (modelo baseado em descritor: r 2 = 0,79; q 2 = 0,62, r 2 pred = 0,52; e modelo baseado em fragmento: r 2 = 0,95; q 2 = 0,81; r 2 pred = 0,80) foram obtidos, indicando o potencial dos modelos para compostos ainda não testados. O modelo baseado em fragmento foi então usado para predizer a potência inibitória de um conjunto teste de compostos, e os valores preditos estão em boa concordância com os resultados experimentais.The enzyme purine nucleoside phosphorylase from Schistosoma mansoni (SmPNP) is an attractive molecular target for the treatment of major parasitic infectious diseases, with special emphasis on its role in the discovery of new drugs against schistosomiasis, a tropical disease that affects millions of people worldwide. In the present work, we have determined the inhibitory potency and developed descriptor-and fragment-based quantitative structure-activity relationships (QSAR) for a series of 9-deazaguanine analogs as inhibitors of SmPNP. Significant statistical parameters (descriptor-based model: r 2 = 0.79, q 2 = 0.62, r 2 pred = 0.52; and fragment-based model: r 2 = 0.95, q 2 = 0.81, r 2 pred = 0.80) were obtained, indicating the potential of the models for untested compounds. The fragment-based model was then used to predict the inhibitory potency of a test set of compounds, and the predicted values are in good agreement with the experimental results.

Identificação de novos inibidores da enzima aldolase de Trypanosoma brucei

“…Baseando-se no fato de que as duas colunas, uma delas contendo o valor da energia de interação eletrostática e a outra o valor para a interação estereoquímica7 . A partir desta tabela, o método de regressão PLS gera um modelo estatístico correlacionando a propriedade alvo com os descritores moleculares87 .O modelo CoMFA é então submetido a processos de validação, principalmente externa, que é realizada por meio da predição da atividade de um conjunto teste de moléculas. O modelo validado pode ser utilizado no planejamento e predição da atividade de novas moléculas89 .…”