Determination of zopiclone enantiomers in plasma by liquid chromatography using a chiral cellulose carbamate column

Fernandez, Christine; Baune, B.; Gimenez, François; Thuillier, A.; Farinotti, Robert

doi:10.1016/0378-4347(91)80483-s

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“…Análise enantiosseletiva da ZO e seus metabólitos em plasma de ratos -POULOU, 1996;FERNANDEZ et al,1991FERNANDEZ et al, , 1993FERNANDEZ et al, e 2002.…”

Section: Objetivo Geralunclassified

“…A cromatografia líquida com detecção por fluorescência (FERNANDEZ et al, 1991e 1993, FOSTER et al,1994STANLEY;MITCHELL;KAYE, 1985 A cromatografia líquida acoplada a espectrometria de massa (LC-MS-MS) tem sido utilizada para determinar ZO em diferentes matrizes com limites de detecção tão baixos quanto 0,025 ng mL -1 (MISTRI et al, 2008;TORNIO;NEUVONEN;BACKMAN, 2006). No entanto, a análise simultânea de ZO e seus metabólitos (NDes e N-Ox) por LC-MS-MS é descrita em apenas um trabalho (MISTRI et al, 2008).…”

Section: Figura 31 Estruturas Químicas Da Zopiclona (A) E Dos Seus unclassified

“…Na literatura, a separação da ZO e/ou seus metabólitos é descrita utilizando o modo normal e as colunas CHIRALCEL OD-H (FERNANDEZ 1991, 1993, FOSTER et al,1994GEBAUER;ALDERMAN, 2002) e CHIRALPAK AS (MANNAERT; DAENENS 1996). O tempo de análise desses métodos gira em torno de 30 a 60 minutos.…”

Section: (A) (B)unclassified

“…O único método descrito na literatura que reporta a análise de ZO em cérebro de ratos foi publicado por Fernandez et al (2002). Nesse método, a extração da ZO da matriz foi feita por LLE utilizando cloreto de metileno:isopentano:isopropanol (50:47,5:2,5, v,v,v).…”

Section: Analitos (-)-(R)-zo (+)-(S)-zo (-)-(R)-ndes (+)-(S)-ndes (-)unclassified

“…A disposição cinética da ZO também é estereosseletiva, com maiores concentrações plasmáticas, urinárias e no cérebro do enantiômero (+)-(S)-ZO (FOSTER et al,1994;PIPERAKI;PARISI-POULOU, 1996, FERNANDEZ et al, 19911993e 2002 O uso de LC-MS-MS tem se tornado a técnica de escolha para a quantificação de fármacos e metabólitos em matrizes biológicas. Entretanto, o uso dessa técnica em cromatografia quiral requer alguns cuidados com relação à escolha da fase móvel, devido a problemas de segurança e eficiência de ionização das moléculas (fases móveis baseadas em hexano) ou problemas de entupimentos quando do uso de sais não voláteis (PÈREZ; BACELÓ, 2008).…”

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Análise enantiosseletiva da zopiclona, suas impurezas e metabólitos em formulações farmacêuticas e materiais biológicos

Tonon¹

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AGRADECIMENTOSAgradeço a Deus pelo amor incondicional, pela vida, por todos os milagres que realizas na minha vida, por todas as pessoas maravilhosas que conheci, por me carregar no colo nas horas mais difíceis. Por me fazer enxergar, a cada dia, o arco íris da vida mesmo quando rodeada pela neblina dos problemas. "Ser Feliz é deixar de ser vítima dos problemas e se tornar autor da própria história", "Senhor que sempre seja feita a Sua vontade".Aos meus pais Tadeu e Rute e meu irmão Matheus pelo amor. Amor eterno e incondicional. Família unida no amor. Vencemos as batalhas juntos, vivenciamos todos os milagres de Deus com fé e gratidão. Vocês são meu apoio, meu exemplo, minha fortaleza. Obrigada meus eternos amores. Obrigada por cada abraço de retorno ou despedida, por cada ida à rodoviária, por acreditarem em mim, por sempre me apoiarem, enfim por serem a família que eu tanto amo.Ao meu querido Ricardo pelo amor, apoio e compreensão. Obrigada por estar sempre comigo nos momentos perfeitos e nas horas mais difíceis. Ao cogitar retornar a Ribeirão Preto para mais essa etapa você me olhou nos olhos e disse "Eu tenho orgulho de você, você é capaz, vai . A moclobemida foi utilizada como padrão interno. O método desenvolvido foi linear no intervalo de concentração plasmática de 7,5-500 ng mL -1 . As recuperações médias absolutas foram de 74,6 e 75,7; 61,6 e 56,9; 72,5 e 70,7 % para os enantiômeros da ZO, N-Des e N-Ox, respectivamente, e 75,9 % para o padrão interno. A precisão e a exatidão apresentaram resultados dentro de níveis aceitáveis (<15 %). A aplicação do método em um estudo piloto de disposição cinética da ZO em ratos mostrou que os níveis de ( . Pôde-se observar que os níveis de (+)-(S)-ZO, o enantiômero mais ativo, foram sempre superiores aos de (-)-(R)-ZO. Finalmente, um terceiro método foi desenvolvido para análise enantiosseletiva da ZO e das suas impurezas N-Ox e ACP em comprimidos, empregando a eletroforese capilar com detecção UV (CE-UV). Os analitos foram extraídos dos comprimidos utilizando acetonitrila e foram separados em um capilar não revestido de sílica fundida (50 um, 42 cm de comprimento efetivo, 50 cm de comprimento total), utilizando tampão fosfato de sódio 80 mmol L Zopiclone (ZO) is a non-benzodiazepine hypnotic drug of the cyclopyrrolone class, indicated for the treatment of insomnia. ZO is a chiral drug administered as a racemic mixture, however its pharmacological activity is mainly related to (+)-(S)-ZO, also known as eszopiclone. It is extensively metabolized and the main metabolites are Ndesmethyl zopiclone (N-Des) and zopiclone-N-oxide (N-OX). N-Ox is also found as an impurity in the raw material. Other impurities, coming from the synthetic procedure or due to degradation can also be found: impurity B (RP29307), impurity C (2-amine-5-chloropyridine, ACP or RP26695) and RP 48497. Therefore, the aim of this study was the development of methods for the enantioselective analysis of ZO, metabolites and impurities in pharmaceutical formulations and biological materials. A highperform...

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“…Análise enantiosseletiva da ZO e seus metabólitos em plasma de ratos -POULOU, 1996;FERNANDEZ et al,1991FERNANDEZ et al, , 1993FERNANDEZ et al, e 2002.…”

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Section: Figura 31 Estruturas Químicas Da Zopiclona (A) E Dos Seus unclassified

Section: (A) (B)unclassified

Section: Analitos (-)-(R)-zo (+)-(S)-zo (-)-(R)-ndes (+)-(S)-ndes (-)unclassified

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Tonon¹

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In vivo saturation binding of GABA‐A receptor ligands to estimate receptor occupancy using liquid chromatography/tandem mass spectrometry

Hopkins

Nofsinger

Allen

et al. 2009

Biopharm & Drug Disp

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Typically, the dose-occupancy curves for GABA-A receptor ligands are determined using in vivo binding of [3H]flumazenil. This study describes in vivo binding experiments without the use of tracer ligands. Bound and free fractions were measured directly using a highly sensitive LC/MS/MS detection method after in vivo administration of the GABA-A ligands zolpidem, (RS)-zopiclone, L-838417 and flumazenil, to demonstrate affinity and saturation of the filter-retained, membrane-bound fraction. The in vivo binding of flumazenil and L-838417 both saturated around 200 nM, at a similar level to the specific binding of (S)-zopiclone after doses of the racemic zopiclone, using (R)-zopiclone to estimate non-specific binding. This saturable component represented an estimate of benzodiazepine binding sites available on GABA-A receptors in vivo (200 nM). Dose-occupancy curves were constructed to estimate the dose required to achieve 50% occupancy and matched estimates obtained with tracer methods. In contrast to tracer methods, this method is uniquely suitable to the demonstration of stereoselective binding of the (S)-isomer in vivo after doses of racemic zopiclone. These results demonstrate that the LC/MS/MS measurements of total drug concentrations typically used in early drug development can be adapted to provide information about receptor occupancy in vivo.

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Quantitation of zopiclone and desmethylzopiclone in human plasma by high-performance liquid chromatography using fluorescence detection

Nirogi

Kandikere

Mudigonda

2006

Biomed. Chromatogr.

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A simple, reliable HPLC method using fluorescence detection (excitation 307 and emission 483 nm) was developed and validated for simultaneous quantitation of zopiclone and its metabolite desmethylzopiclone in human plasma. Following a single-step liquid-liquid extraction, the analytes and internal standard (zaleplon) were separated using an isocratic mobile phase on a reversed-phase C 18 column. The lower limit of quantitation was 3 ng/mL for zopiclone and 6 ng/mL for desmethylzopiclone with a relative standard deviation of less than 5%. A linear dynamic range of 3-300 ng/mL for zopiclone and of 6-500 ng/mL for desmethylzopiclone was established. This HPLC method was validated with between-batch precision of 1.7-4.2% and 3.2-7.5% for zopiclone and desmethylzopiclone respectively. The between-batch accuracy was 99.4-111.5% and 101.6-104.8% for zopiclone and desmethylzopiclone, respectively. Frequently coadministered drugs did not interfere with the described methodology. Stability of zopiclone and desmethylzopiclone in plasma was excellent, with no evidence of degradation during sample processing (autosampler) and 30 days' storage in a freezer. This validated method is simple and repeatable enough to be used in pharmacokinetic studies.

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Determination of zopiclone enantiomers in plasma by liquid chromatography using a chiral cellulose carbamate column

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Análise enantiosseletiva da zopiclona, suas impurezas e metabólitos em formulações farmacêuticas e materiais biológicos

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In vivo saturation binding of GABA‐A receptor ligands to estimate receptor occupancy using liquid chromatography/tandem mass spectrometry

Quantitation of zopiclone and desmethylzopiclone in human plasma by high-performance liquid chromatography using fluorescence detection

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