Development of a platform for the discovery and practical synthesis of new tetracycline antibiotics

Abstract

Tetracyclines have proven to be safe and effective antibiotics over decades but to date all approved members of the class have been discovered and manufactured by chemical modification of fermentation products, which greatly limits the number of new structures that can be explored as future medicines. This review summarizes research leading to the development of a platform synthetic technology that enabled the discovery of the clinical candidate eravacycline, as well as other promising new tetracycline antibiotics, and provides the basis for a practical route for their manufacture. The approach argues for a reassessment of other antibiotic classes based on natural products for which practical, fully synthetic routes have not yet been developed, suggesting that these may represent underdeveloped resources with great potential to offer safer and more effective anti-infective agents.

Plasticity, dynamics, and inhibition of emerging tetracycline resistance enzymes

“…Thus, anhydrotetracycline prevents the enzyme-dependent degradation of tetracycline. Together with our structural data, this indicates a common mechanism of inhibition for tetracycline-inactivating enzymes, and establishes anhydrotetracycline as a lead compound that presents a flexible starting point for generating tetracycline destructase inhibitors with improved activity 44 . This inhibition strategy that stabilizes inactive cofactor states is widely applicable to the larger superfamily of flavoenzymes and offers new avenues for inhibiting any member of this superfamily, many of which have been implicated in human disease and represent promising targets for hypercholesterolemia and antifungal drugs 45 .…”

Über bisherige Denkweisen hinaus – neue Wirkstoffe zur Überwindung der Antibiotika‐Krise

“…[376] Es gibt jedoch grçßere Bedenken bei der systemischen Anwendung von Phagen in der klinischen Praxis, zum Beispiel eine sehr schnelle Resistenzentwicklung,p otentielle immunogene Reaktionen und ein limitiertes Aktivitätsspektrum. [320] Zieht man die durchschnittlichen Ausfallquoten der pharmazeutischen Industrie heran, [381] mit der Annahme,dass 12 %a ller Verbindungen in Phase I, 21 %d er Verbindungen in Phase II und 62 %d er Verbindungen in Phase III den Markteintritt schaffen, kann damit gerechnet werden, dass neun bis zehn der derzeitigen Wirkstoffkandidaten in der klinischen Entwicklung dieses Ziel erreichen. Dies verhält sich jedoch anders im Falle von Phagenprodukten, wie Endolysinen, zur Behandlung von S.-aureus-Infektionen:Sal200 [377] wird von der Firma Intron entwickelt, die Firma ContraFect arbeitet an CF-301.…”

“…[379,380] [330] oder durch neue chemische Synthesewege wie bei den Te tracyclinen, beruhen alle diese Weiterentwicklungen auf vorangegangen Antibiotika-Klassen. [320] Zieht man die durchschnittlichen Ausfallquoten der pharmazeutischen Industrie heran, [381] mit der Annahme,dass 12 %a ller Verbindungen in Phase I, 21 %d er Verbindungen in Phase II und 62 %d er Verbindungen in Phase III den Markteintritt schaffen, kann damit gerechnet werden, dass neun bis zehn der derzeitigen Wirkstoffkandidaten in der klinischen Entwicklung dieses Ziel erreichen. Allerdings sind nur zwei bis drei dieser neuen Wirkstoffe auch innovativ oder neuartig genug,u md en schweren Kampf gegen die Resistenzentwicklung gewinnen zu kçnnen.…”

Fighting bacterial resistance: approaches, challenges, and opportunities in the search for new antibiotics.Part 1. Antibiotics used in clinical practice: mechanisms of action and the development of bacterial resistance

“…There are also a number of semisynthetic tetracycline drugs. In the review by Liu et al practical methods of the synthesis of tetracyclines are summarized including an example of the successful synthesis of a new potent antibiotic eravacycline that is currently in clinical trials [61].…”