Development of a Second-Generation Antiandrogen for Treatment of Advanced Prostate Cancer

Abstract

Metastatic prostate cancer is treated with drugs that antagonize androgen action but most patients progress to a more aggressive form of the disease called castration-resistant prostate cancer, driven by elevated expression of the androgen receptor. Here we characterize the diarylthiohydantoins RD162 and MDV3100, two compounds optimized from a screen for non-steroidal antiandrogens that retain activity in the setting of increased androgen receptor expression. Both compounds bind to the androgen receptor with greater relative affinity than the clinically used antiandrogen bicalutamide, reduce the efficiency of its nuclear translocation and impair both DNA binding to androgen response elements and recruitment of coactivators. RD162 and MDV3100 are orally available and induce tumor regression in mouse models of castration-resistant human prostate cancer. Of the first 30 patients treated with MDV3100 in a phase I/II clinical trial, 13 of 30 (43 percent) showed sustained declines (by >50 percent) in serum levels of prostate specific antigen, a biomarker of prostate cancer. These compounds thus appear to be promising candidates for treatment of advanced prostate cancer.

Androgen Action During Prostate Carcinogenesis

“…More importantly, the downstream signaling pathways of androgen may also crosstalk with each other, making the contributions of androgen to prostate carcinogenesis more complicated. Nonetheless, recent development of more potent antiandrogens and inhibitors of androgen metabolism, which are in clinical trials (138)(139)(140), will aid in understanding the role of androgen signaling in prostate cancer cells. Taken together, better understanding of AR action is likely to lead to better clinical treatments for prostate cancer.…”

Second-line hormonal therapy with the enzalutamid in patients with castrate-resistant prostate cancer

“…Посколь-ку препарат не влияет на активность цитохрома Р450, при его применении не наблюдается побочных эффек-тов, связанных с повышением минералокортикоидной активности, таких как гиперкалиемия, гипертензия и задержка жидкости, что нивелирует необходимость мониторинга концентрации калия в анализах крови и показателей артериального давления, а также сопут-ствующего приема преднизолона. Еще одним преиму-ществом энзалутамида является отсутствие необходи-мости применения препарата натощак, поэтому его прием можно сочетать с употреблением пищи [13].…”

“…Разработка энзалутамида была начата с создания библиотеки мо-лекул с использованием нестероидного агониста RU59063 в качестве исходной химической матрицы на основании его относительно высокой аффинности к АР и селективности в отношении рецептора по срав-нению с другими ядерными гормональными рецепто-рами [13,[16][17]. Затем было проведено исследование соотношения структуры и активности на ряде анало-гов с использованием экспрессии простатического специфического антигена (ПСА) в качестве регистри-руемой величины на 2 различных линиях клеток РПЖ человека: нормальной (гормон-чувствительной) кле-точной линии LNCaP и кастрационно-резистентной клеточной линии LNCaR, которая создана для экс-прессии 3-и 5-кратных уровней АР дикого типа.…”

“…Лечение энзалутамидом не индуцирует экспрессию фосфосеринаминотрансферазы 1, серина и трансмем-бранной протеазы 2 (TMPS2), что может свидетельст-вовать о том, что в условиях кастрационной резистент-ности данный препарат не проявляет агонистического действия [13]. В отличие от энзалутамида, бикалута-мид не предотвращает связывание АР с ДНК, а акти-вирует накопление корепрессоров, таких как NCoR и SMRT, в регионах-промоутерах генов-мишеней АР [19,20].…”

Clinical Outcomes from Androgen Signaling–directed Therapy after Treatment with Abiraterone Acetate and Prednisone in Patients with Metastatic Castration-resistant Prostate Cancer: Post Hoc Analysis of COU-AA-302

“…Limited information exists regarding response to subsequent androgen signaling-directed therapies following AA treatment. Androgen signaling-directed therapies such as AA and enzalutamide (ENZ), which inhibit the biosynthesis of androgens [5] and the AR [6], respectively, initially extend survival in chemotherapynaïve patients with mCRPC [2,7], but may be subject to cross-resistance because of the shared targeted signaling pathway. Although acquired resistance to either AA or ENZ treatment does not preclude a response to the other agent, previous small studies suggest that sequential administration of androgen signaling-directed therapy is associated with limited response rates and brief duration of response for mCRPC patients [8,9].…”