Dichloroacetate affects proliferation but not apoptosis in canine mammary cell lines

Abstract

Targeting mitochondrial energy metabolism is a novel approach in cancer research and can be traced back to the description of the Warburg effect. Dichloroacetate, a controversially discussed subject of many studies in cancer research, is a pyruvate dehydrogenase kinase inhibitor. Dichloroacetate causes metabolic changes in cancerous glycolysis towards oxidative phosphorylation via indirect activation of pyruvate dehydrogenase in mitochondria. Canine mammary cancer is frequently diagnosed but after therapy prognosis still remains poor. In this study, canine mammary carcinoma, adenoma and non-neoplastic mammary gland cell lines were treated using 10 mM Dichloroacetate. The effect on cell number, lactate release and PDH expression and cell respiration was investigated. Further, the effect on apoptosis and several apoptotic proteins, proliferation, and microRNA expression was evaluated. Dichloroacetate was found to reduce cell proliferation without inducing apoptosis in all examined cell lines.

Oxidative Glucose Metabolism Promotes Senescence in Vascular Endothelial Cells

“…DCA-treated cells showed higher mitochondrial ROS production and mitochondrial mass pointing to organelle dysfunction, but mitochondrial ATP production and cellular ATP levels were maintained, possibly due to a compensatory increase in glucose consumption. These data are in line with findings from cancer cells [ 45 ], and complete a previous study in HUVEC [ 44 ]. In the latter study, the shift to oxidative metabolism by DCA was associated with the inhibition of endothelial cell proliferation and migration, but senescence parameters were not investigated [ 44 ].…”

The orphan drug dichloroacetate reduces amyloid beta-peptide production whilst promoting non-amyloidogenic proteolysis of the amyloid precursor protein

“…Equal amounts of protein (lysates) or equal volumes (medium) from samples were subjected to SDS-PAGE and immunoblotting (Materials and methods). (A) Trypan blue concentrations more commonly used in studies of an in vitro nature [21][22][23][24]. The future identification of these mechanisms with respect to the effects of DCA on APP proteolysis may lead to the development of novel therapeutics for the treatment of AD.…”

Efeitos antineoplásicos do dicloroacetato de sódio (DCA) e omeprazol em linhagens de melanoma oral canino: estudo dos mecanismos de ação

“…Já foi relatado que o Omeprazol determina morte celular programada (apoptose) em células de linfoma B humanas através de via de ROS(65). Até o momento, não encontramos relatos de que as drogas possam apresentar morte celular por necrose, entretanto, um estudo relatou que em células de carcinoma mamário canino, DCA não induziu apoptose e sim apenas inibição da proliferação destas células(58). Hipotetizamos que a sensibilidade às drogas, entre as duas espécies canina e humana inter-espécies e de tumores diferentes possam expressar uma heterogeneidade em suas respostas.…”

“…O estímulo do CPD acontece através da inibição da atividade de piruvato desidrogenase quinase (PDK). Como citado anteriormente, PDK é uma enzima quinase que inibe a transformação de piruvato em acetil-CoA e leva ao acúmulo de lactato no citosol(48,(51)(52)(53)56,58).Além de reduzir drasticamente a produção de lactato e prótons pela célula, o DCA utilizase de duas vias apoptóticas importantes, sendo uma delas a despolarização mitocondrial e produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), como peróxido de hidrogênio (H2O2), gerando assim apoptose dependente da ação mitocondrial. Sua outra via é a ativação de canais Kv1.5 onde o potássio intracelular (K + )i, é diminuído e assim sinalizando a ativação de caspases através da inibição do fator nuclear de células T (NFAT1), um fator de transcrição que está diretamente relacionado com a redução de apoptose de células tumorais(48).O fato de algumas células tumorais realizarem glicólise aeróbica faz com que ocorra acúmulo intracelular de ácido lático e prótons.…”

“…No estudo de Harting et al com células mamárias caninas tratadas com DCA demonstrou-se que em concentrações menores do que 10mM, as células demonstraram um maior estímulo de sua viabilidade em(58). Por este ser um estudo inédito avaliando a resposta do OMP em linhagens de melanoma canino e humano, até o momento desta publicação, não encontramos relatos na literatura para que possamos associar um comparativo da resposta de diminuição de viabilidade das células CMGD5 a partir da concentração de 66,66 uM de OMP demonstradas.…”