Die katalytische asymmetrische Knoevenagel‐Kondensation

Abstract

Die Knoevenagel-Kondensation [1] ist eine leistungsstarke, vielseitige und häufig angewendete Reaktion zur Knüpfung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindungen und der Archetyp der modernen Organokatalyse. [2] Überraschenderweise jedoch ist trotz der langen Geschichte und unzähliger industrieller Anwendungen bisher keine einzige asymmetrische Variante dieser Reaktion bekannt, weder unter Verwendung von Auxiliaren noch von Katalysatoren. Hier berichten wir über eine asymmetrische Knoevenagel-Kondensation, die über eine dynamische kinetische Racematspaltung von averzweigten Aldehyden verläuft und von einem neu entworfenen und einfach zugänglichen primären Amin mit Cinchona-Struktur katalysiert wird.Fortschritte in der asymmetrischen Aminokatalyse haben zur Entwicklung vieler extrem nützlicher Transformationen geführt, darunter Aldol-, Mannich-und Michael-Reaktionen, a-Alkylierungen, a-und b-Funktionalisierungen, DielsAlder-Reaktionen, Transferhydrierungen, Epoxidierungen und viele andere mehr.[3] Obwohl die Knoevenagel-Kondensation als der historische Grundentwurf all dieser Prozesse bereits in asymmetrischen Organokaskaden und Dominoreaktionen verwendet wurde [4] und sogar Malonatderivate chiraler Auxiliare studiert worden sind, [5] ist eine Variation, in der die Knoevenagel-Reaktion selbst asymmetrisch durchgeführt wird, erstaunlicherweise unbekannt.Das Fehlen früherer katalytischer und stöchiometrischer asymmetrischer Knoevenagel-Kondensationen kann zum Teil darauf zurückgeführt werden, dass im Verlauf der Reaktion keine offensichtlichen stereogenen Elemente gebildet werden. Eine asymmetrische Version sollte dennoch realisierbar sein. Vor kurzem haben wir einige katalytische enantioselektive Reaktionen entwickelt, die auf der nukleophilen Addition an chirale a-verzweigte Aldehyde beruhen und über eine dynamische kinetische Racematspaltung (DKR) verlaufen.[6] Von diesen Erkenntnissen ermutigt, schwebte uns eine Ausweitung unserer DKR-Strategie auf die Knoevenagel-Reaktion vor. [7] Unser Ansatz beruht auf der Annahme, dass Knoevenagel-Reaktionsbedingungen denkbar sind, unter denen a-verzweigte Aldehyde wie Hydratropaldehyd (1 a) in Gegenwart eines Aminkatalysators wie Prolin [8] bereitwillig über ein Iminiumion-Enamin-Gleichgewicht racemisieren. Eine enantioselektive Reaktion mithilfe von DKR könnte folglich möglich sein, falls entweder die intermediären diastereomeren Iminiumionen A oder die Mannich-Produkte B (falls deren Bildung reversibel ist) mit unterschiedlichen Reaktionsgeschwindigkeiten zum Knoevenagel-Produkt weiterreagieren (Schema 1).Zunächst beobachteten wir, dass Prolin (3 a) in der Tat die Reaktion zwischen Hydratropaldehyd (1 a) und Diethylmalonat (2 a) katalysiert und das entsprechende KnoevenagelProdukt 4 a in guter Ausbeute und mit mäßiger Enantioselektivität (68:32) liefert. Diese Entdeckung bestätigte unsere anfängliche Hypothese einer kinetischen Racematspaltung. Allerdings erschwerte neben der nur mäßigen Enantioselektivität die bereits zuvor beobachtete Bildung signifikanter Mengen des isomer...

Switchable Catalysis with a Light‐Responsive Cavitand

“…[13] and an asymmetric variant has recently been achieved. [14] Other secondary amines and their salts catalyze this reaction and, depending on the conditions and substrates, the reaction proceeds through a Hann-Lapworth [15] (β-hydroxy intermediate, I ) mechanism and/or a Knoevenagel (iminium intermediate, II ) mechanism (Scheme 2). [13,16] Piperidine or piperidinium salts are popular catalysts for the reaction.…”

Katalyse mit primären Cinchona‐Aminen zur asymmetrischen Funktionalisierung von Carbonylverbindungen

“…Zum Beispiel wurden hoch stereoselektive aminokatalytische Varianten der Aldol-, Mannich-, Michael-und Diels-Alder-Reaktionen entwickelt. Im Fall der traditionsreiche Knoevenagel-Kondensation [86] konnten allerdings erst mit Einführung der primären Cinchona-Amine ein asymmetrisches katalytisches Verfahren entworfen werden. Diese Umwandlung, die vor über einem Jahrhundert die historischen Grundlagen für die Entwicklung der Aminokatalyse legte, […”

Switchable Catalysis with a Light‐Responsive Cavitand

“…[13] and an asymmetric variant has recently been achieved. [14] Other secondary amines and their salts catalyze this reaction and, depending on the conditions and substrates, the reaction proceeds through a Hann-Lapworth [15] (b-hydroxy intermediate, I) mechanism and/or a Knoevenagel (iminium intermediate, II) mechanism (Scheme 2). [13,16] Piperidine or piperidinium salts are popular catalysts for the reaction.…”